輻照滅菌在醫療機構中藥制劑中的應用現狀與思考

何雨桐 馮杰

摘 要：目前輻照滅菌技術在醫療機構制劑中的應用越來廣泛，但研究工作尚不充分，生產配制過程問題較多，本文總結了近年來輻照滅菌在中藥中的研究情況，結合國家相關法規和技術要求，思考醫療機構制劑使用輻照滅菌技術的基本要求和需要關注的重點。

關鍵詞：醫療機構制劑；輻照滅菌；中藥制劑

中圖分類號：R95 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）11-0191-02

0 引言

輻照滅菌法是近年來發展的一種新的消毒滅菌工藝，因其價廉、節能，速度快，時間短，穿透力強，操作簡單，可在常溫下消毒滅菌而較少破壞易揮發成分及熱敏性物質等優勢，在食品、醫療器械滅菌等領域得到了廣泛運用。本文梳理了輻照滅菌在醫療機構制劑生產過程中發現的主要問題，并收集了一些輻照技術的研究應用情況，旨在指導醫療機構合理研究和使用輻照滅菌技術

1 輻照滅菌在醫療機構制劑中的應用現狀

1.1 新制劑注冊

近期我們在申報的醫療機構制劑品種中，頻繁出現了使用60Co-輻照滅菌技術的情況。如藥材直接粉碎入藥制成散劑、膠囊劑等采用60Co-輻照對藥粉或最終產品進行滅菌；未添加防腐劑的液體制劑，采用60Co-輻照對灌裝后成品進行滅菌；部分藥材粉碎入藥的外應軟膏劑，采用60Co-輻照對分裝后成品進行滅菌。然而在工藝研究過程中，僅以滅菌效果為考察指標，沒有對輻照劑量及輻照前后有效成分的變化情況及安全性、有效性等進行深入研究。

1.2 已批準制劑的工藝變更

在與制劑注冊相關的核查工作中，我們也發現了一些問題：一些批準較早的制劑品種，原制劑工藝中并沒有殺菌工序，隨著制劑產品衛生學要求的提高，部分醫療機構配制場所的環境控制水平較低，為使最終產品符合衛生學檢驗要求，增加了輻照滅菌工序，未做相應的變更研究，也未查到相應記錄。

1.3 日常配制生產

據目前了解到的情況，運用輻照技術的醫療機構均將該工序委托給專業輻照機構完成，受產品量小，品種較多的影響，很多醫療機構對輻照過程的監控較為缺乏，也較難收集到每批產品的輻照量等相關參數的執行情況。同時一些相關文獻也指出照劑量超標、過量照射、重復照射等都是在實際運用中較常出現的問題。

2 輻照滅菌技術的研究和應用

2.1 輻照滅菌技術應用歷史

輻照滅菌技術于1943年美國從事“射線對漢堡包處理”的研究開始，1970年開始由聯合國糧農組織和國際原子能機構主持，世界衛生組織參加，制定了一系列國際合作研究，并在1980年得出結論：輻照食品的輻照劑量在10kGy以下時，不需要進行毒理學試驗。

經歷了多年的研究后，歐盟對輻照食品的態度仍相對謹慎：目前僅允許藥草、香料和植物調味料等物質的輻照處理，同時要求對健康沒有危害；不作為替代衛生措施的手段等。日本在1972年批準土豆輻照抑制發芽，此后多年一直沒有批準其他食品的輻照處理。

我國1986年出臺了《輻照食品衛生管理規定（暫行）》，1996年頒布《輻照食品衛生管理辦法》，允許糧食、蔬菜、水果、肉及肉制品、干果、調味品等6大類食品的輻照處理并制定了相應劑量標準。2015年版《中國藥典》收錄了“輻照滅菌法”，醫療器械、容器、生產輔助用品及不受輻射破壞的原料藥及成品可用該技術進行滅菌。

2.2 輻照技術在制藥領域的研究情況

中藥材多來源于農產品，微生物污染在所難免，60Co-輻照滅菌成本低，穿透力強，可直接對包裝好的產品進行滅菌，故逐漸成為首選的滅菌方法。然而藥品與食品不同，藥品的質量側重于其療效而非營養物質，療效依賴于藥品的物質基礎，輻照滅菌對藥物內在成分是否有影響，是否產生有毒物質等，均需經過科學的研究和深入的探討方能確定，故我國藥品監管部門對輻照滅菌技術的運用始終持謹慎態度。然而醫療機構制劑中能夠詳細研究輻照滅菌的情況較少，我們收集了一些輻照滅菌在藥材、飲片和制劑領域的研究情況：

2.2.1 化學成分研究

部分藥材、飲片或制劑產品，經一定劑量的60Co-輻照后，其化學成分變化不明顯，如：對黃芩和南星飲片進行輻照，分別比較經過25kGy的輻照前后飲片有效成分黃芩苷和總黃酮的含量，二者所含有效成分均無顯著變化[1]；小兒清肺丸在輻照劑量不超過6kGy時，葫蘆素B、葫蘆素E、白花前胡甲素、白花前胡乙素、白花前胡素E五個成分變化均不顯著[2]。

但某些藥物成分經60Co-輻照后是有明顯變化的，如：經60Co-γ射線常規劑量輻照前后的大黃飲片，蘆薈大黃素、大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚的含量都較原藥材含量有所下降，其中以大黃素甲醚損失最大，而蘆薈大黃素損失較少[3]；龍膽飲片經5、8、10kGy3種輻照劑量輻照前后，龍膽苦苷的含量均有明顯變化[4]。

部分藥物成分隨受輻照劑量的增加，其變化程度也增加，如：但輻照劑量會對川貝藥材某些組分的含量有不同程度的影響[5]；用60Co-γ射線照射丹參飲片，在輻照劑量不超過5kGy時，丹參素、原兒茶醛、迷迭香酸和丹酚酸B等組分含量無顯著變化，輻照劑量為10kGy時，丹參素、原兒茶醛和迷迭香酸三種組分含量顯著降低[6]。

2.2.2 生物活性研究

有的中藥制劑或飲片經60Co-輻照，其生物活性不受影響，如：用5kGy的60Coγ-射線對活血通脈膠囊進行輻照滅菌試驗，抗凝活性成分水蛭素含量在輻照前后無差異[7]。

有的藥物，其生物活性受輻照劑量的影響較大，如：5kGy及以下劑量的γ射線輻照不影響枸杞多糖的免疫調節作用，而10kGy的輻照有一定影響[8]。

2.2.3 安全性研究

目前用于藥品輻射輻照原不直接接觸藥品，因此不存在輻照的殘留，不會產生感生放射性。

當劑量小于10kGy時輻照對大多數藥材中有效成分的影響可以忽略不計，而藥材中有效成分的輻解受含水量影響：含水量大時，有效成分輻解較嚴重，目前已鑒定的輻解產物并未發現對人體有毒。然而由于對輻解產物的研究涉及品種較少[9]，現有的絕大部分工作中沒有對輻解產物的鑒定工作，對輻解產物的定量數據及安全性研究還有待進一步深入。

2.2.4 滅菌效果研究

影響輻照滅菌效果的因素主要有菌種、劑型、菌量、輻照劑量四個方面。含菌量越大，達到滅菌效果所需的輻照劑量越高；不同菌種，或同一菌株的不同發育階段的抗輻射性也不同，因此在選擇輻照劑量是不僅需要考慮藥品初始染菌量，更應注意所需殺滅菌種的類別。一般做工藝研究確定輻照劑量時通常會選擇抗輻射較強的短小芽孢桿菌作為電離輻射滅菌的指示菌，以保證輻照滅菌的質量[10]。不同藥物劑型存在含水量、含氧量、介質、密度、微生物存活條件等因素差異，對所需的輻照劑量有明顯的影響：相同輻照劑量下，滅菌效果以粉劑、散劑、原料藥較理想，這是因為上述幾種劑型含水量低，密度小，射線容易穿透。同時輻照產品的體積越大，輻照劑量的不均勻度越大。輻照效果也會降低。

2.3 我國法規對輻照滅菌藥品的要求

我國原衛生部于1997年發布了《鈷60-輻照中藥滅菌劑量標準》（內部試行），明確60Co-輻照僅是中藥滅菌的輔助手段，并規定了中藥輻照滅菌時最大吸收劑量：散劑3kGy，片劑3kGy，丸劑5kGy，中藥原料粉6kGy；允許輻照中藥材品種共198中，允許低計量輻照中藥材品種5種：含有紫菀、錦燈籠、乳香、天竺黃和補骨脂，對含有一種或一種以上者5中藥材的輻照滅菌最大劑量不超過3kGy；不允許輻照中藥材品種2種：秦艽、龍膽。然而該標準多年來僅為內部試行標準，并未正式實施。

在2005年版《中國藥典》收載中藥微生物限度要求以后，一部分企業為降低生產成本，簡化或省略了藥材清洗、炮制等前處理過程，導致中藥含菌量嚴重超標，最終將輻照滅菌作為中藥滅菌的主要甚至唯一手段。而輻照加工過程大多委托輻照單位進行，對輻照工序的管理相對薄弱。為指導和規范輻照技術在中藥滅菌中的正確應用，原國家食品藥品監督管理總局于2015年發布了《中藥輻照滅菌技術指導原則》。以“安全、有效、穩定”為核心思想，要求通過研究來說明輻照滅菌對產品質量、穩定性、生物學性質的影響，必要時要采用與適應癥相關的藥效學指標，詳細闡述其必要性，科學性和合理性。同時明確由于中藥復方成分復雜，為避免對最終產品產生的不確定性影響，輻照滅菌針對藥材、飲片及原料細粉，而非最終產品。

3 對醫療機構制劑使用輻照滅菌技術的思考

整體而言，醫療機構制劑品種對于輻照滅菌的研究都較為缺乏，而現有研究表明由于輻射滅菌的使用存在一定的局限性，有的藥材即使在輻照劑量較低的情況下也可能發生變化，因此使用輻照滅菌時應慎重，不宜作為首選的滅菌方法。

3.1 優選微生物控制方法

大多數中藥產品，尤其是醫療機構制劑產品，多為非無菌制劑，在微生物的控制要求相對較低，在生產配制中的揀選、清潔、炮制等過程均可作為降低微生物負載的手段。因此醫療機構制劑，尤其是可按傳統工藝備案的制劑品種，輻照滅菌不能作為首選的滅菌方法，而應以清潔、炮制等在各生產配制環節設置的降低微生物負載的措施為基礎；根據產品特點優選控制微生物的方法；通過選用恰當的包裝材料和容器，控制水分、儲存條件等多方面協同控制產品的微生物限度。

3.2 采用輻照滅菌是應充分做好基礎研究

如確需采用輻照滅菌，應按《中藥輻照滅菌技術指導原則》的要求開展研究。工藝研究應考慮微生物含量、微生物種群、水分含量、產品密度、輻照劑量、產品裝載模式、輻照均勻度等影響因素。通常輻照劑量越大，滅菌效果越好，但對藥品質量產品影響的可能也越大。中藥的輻照旨在消毒殺菌，而非滅菌，因此應從滅菌的效果和藥品的有效性、安全性等方面綜合考慮而確定最佳輻照劑量和相關參數；在確定的輻照工藝條件下，對中藥成分在輻照滅菌前后的變化進行充分研究，比較輻照前后產品在藥效學、毒理學方面發生的變化，以說明采用輻照滅菌的合理性[11]。

3.3 輻照過程應納入質量管理體系

目前，輻照滅菌工序均為委托輻照加工單位進行，如何保障產品按工藝研究所確定的最佳輻照參數進行輻照就成為實際生產中的重點問題。因此要將委托生產納入質量管理體系，建立配套的管理制度和可行的監控措施，嚴控過量照射和重復照射，才能做到研究和生產的無縫結合，降低輻照滅菌過程中潛在的安全風險。

3.4 加強臨床觀察

醫療機構制劑的使用范圍較集中，依從性相對較好，在臨床觀察方面有其獨特的優勢，通過醫療機構制劑的臨床觀察，可對相關產品進行有效性、安全性的長期監控，將為該技術的客觀評價或推廣應用提供良好的數據支撐。

參考文獻

[1] 徐光臨，劉瑾，劉力，等.60Co-γ射線輻照滅菌對中藥黃芩和南星有效成分的影響[J].環球中醫藥，2017，10（8）：836-839.

[2] 徐放，樸善花，李明珠，等.60Co-γ射線輻照對小兒清肺丸中5種有效成分的影響[J].中草藥，2018，49（17）：4058-4063.

[3] 李月梅，劉衛紅，張娜娜，等.60Co-γ射線輻照前后大黃飲片中5種成分的含量變化研究[J].中國藥房，2013，24（3）：254-256.

[4] 孫建宇，何富根，陳紅梅，等.60Co-γ射線輻照對中藥地黃和龍膽有效成分的影響[J].中國醫院藥學雜志，2009，29（01）：39-41.

[5] 宋九華，成英，劉素君.鈷-60輻照對川貝活性成分的影響[J].化學研究與應用，2012，24（3）：459-462.

[6] 馬強，尹創.60Co-γ射線輻照對丹參中丹酚酸類成分的影響[J].中國藥師，2018，21（8）：1379-1382.

[7] 李金蘭，張勇，賴麗萍.鈷-60照射活血通脈膠囊的滅菌效果及對其抗凝活性的影響[J].中國藥業，2008，17（19）：5-6.

[8] 劉希智，楊麗，馬燕等.川烏60鈷γ-射線輻照滅菌前后生物活性的研究[J].中醫藥信息，1996，02：55.

[9] 張素梅，楊蘭香，梁應蕊等.輻照滅菌對枸杞多糖免疫調節作用的影響[J].激光生物學報，1999，8（1）：37-39.

[10] 李計萍.γ射線輻照滅菌法在中藥及其制劑中應用現狀和相關問題討論[J].中國中藥雜志，2007，32（19）：2078-2081.

[11] 孫建宇.60Co-γ射線輻照滅菌在中藥及制劑中的應用研究[J].中國藥師，2006，9（5）：464-465.

[12] 白潔，遲玉明，金紅宇，等.《中藥輻照滅菌技術指導原則》解讀[J].中成藥，2017，39（7）：1537-1538.