益氣祛痰通絡法辨治血管性癡呆療效及對HCY炎癥因子和氧化應激水平的影響

祝小芬 胡建華 丁曄 章濤

血管性癡呆（VD）是指各種腦血管疾病引起的腦損害導致的癡呆，以記憶力減退、執行功能障礙和精神行為異常為主要臨床表現［1］，嚴重影響患者的生活質量。VD發病機制尚不明確，涉及興奮性氨基酸毒性、膽堿能神經障礙、炎癥反應及氧化應激等多方面。應用中醫藥治療VD越來越受到人們的關注，作者以“益氣祛痰通絡”法，靈活應用經典方劑補陽還五湯合二陳湯化裁辨治VD效果良好，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 臨床資料 收集2016年8月至2018年6月本院符合納入標準的門診及住院VD患者60例。西醫診斷標準：參照1993年美國國立神經系統疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會（NINDS/AIREN）制訂的血管性癡呆診斷標準［2］：（1）有癡呆。（2）有腦血管病的證據。（3）上述兩種損害有明顯的因果關系：①明確的卒中后3個月內出現癡呆。②突然出現認知功能衰退，或波動樣、階梯樣進行性認知功能損害。且符合臨床癡呆評定表（CDR）為輕度和中度患者，標準簡易精神狀態檢查（MMSE）評分≤23分；Hachinski缺血量表（HIS）評分≥7分［3］。中醫診斷標準：參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》［3］自擬中醫辨證屬氣虛痰瘀證，癥見：記憶力減退，反應遲鈍，神疲乏力，表情淡漠，頭暈頭痛，面色晦暗，肢體疼痛，舌胖大苔厚膩，脈細滑或舌紫暗有瘀斑瘀點，脈沉弦細。納入標準：符合中西醫診斷標準；年齡45～70歲，具有簡單讀寫功能；患者家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）DSM-IV標準診斷為其他類型癡呆的患者。（2）HIS評分＜7分或抑郁量表（HAMD）評分 ＞17分的患者［3］。（3）合并嚴重心、肝、腎、內分泌或惡性腫瘤等疾病。（4）患有嚴重神經功能缺損的患者，如便利手偏癱、視聽障礙、失語。（5）精神疾病或吸毒、濫用精神性藥物干擾認知功能評價的患者。（6）過敏體質或對本藥過敏者。隨機分為觀察組和對照組各30例。其中觀察組男17例，女13例；年齡48～69歲，平均年齡（62.20±5.56）歲。病程（5.20±1.97）個月。病情程度：輕度19例，中度11例。文化程度：＜小學14例、小學10例、＞小學6例。對照組男14例，女16例；年齡46～68歲，平均年齡（63.32±5.18）歲。病程（5.57±2.69）個月。病情程度：輕度16例、中度14例。文化程度：＜小學12例、小學11例、＞小學7例。兩組患者在性別、年齡、病程、病情程度及文化程度方面基本均衡，一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 （1）對照組：兩組患者均給予常規治療，如降壓、降糖、降脂、抗血小板聚集等藥物治療，但不使用各類治療癡呆的藥物及中藥制劑。在常規治療的同時給予多奈哌齊（每片5mg，衛材藥業有限公司）口服，1片/次，1次/d。（2）觀察組：在對照組基礎上予補陽還五湯合二陳湯化裁（黃芪30g，歸尾10g，赤芍10g，地龍1條，川芎10g，紅花3g，桃仁15g，法夏15g，陳皮6g，茯苓20g，甘草6g），水煎服，1劑/d。兩組療程均8周。

1.3 觀測指標 （1）簡易精神狀態檢查（MMSE）評分、日常生活自理能力量表（ADL）評分、神經精神科問卷（NPI）評分。（2）中醫證候積分：參照《血管性癡呆中醫辨證量表》［3］自擬氣虛痰瘀證中醫證候積分表，主要癥狀包括記憶力減退，反應遲鈍，神疲乏力，表情淡漠，頭暈頭痛，面色晦暗，肢體疼痛，按癥狀無、輕、中、重分別記為0分、1分、2分、3分。（3）觀察并比較同型半胱氨酸（Hcy）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（4）治療前后分別記錄患者心率、血壓、血常規、尿常規、大便常規、心電圖、肝功能（ALT）、腎功能（Cr，BUN）、電解質及不良反應等。

1.4 療效判定標準［4］（1）顯效：主次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少≥70%。（2）有效：治療后證候積分減少≥30%。（3）無效：治療后證候積分減少＜30%。（4）加重：治療后證候積分超過治療前積分。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料用（±s）表示，組間比較用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后采用配對t檢驗。計數資料均以頻數和百分率或構成比表示，無序分類資料采用Pearson χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料比較則采用兩獨立樣本的秩和檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組患者治療前后MMSE、ADL、NPI、中醫證候積分比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后MMSE、ADL、NPI、中醫證候積分比較［分，（±s）］

表2 兩組患者治療前后MMSE、ADL、NPI、中醫證候積分比較［分，（±s）］

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時間 n MMSE ADL NPI 中醫證候積分觀察組 治療前 30 16.83±2.10 46.93±9.16 44.00±13.83 16.27±2.07治療后 30 23.60±2.92*△ 37.50±5.58*△ 37.77±8.31*△ 10.70±3.01*△對照組 治療前 30 17.23±2.43 48.53±10.41 46.47±13.61 15.53±2.21治療后 30 20.77±3.29* 41.37±7.11* 43.53±10.93 13.30±3.14*

2.3 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

組別 時間 n hs-CRP（mg/L） TNF-α（pg/ml） IL-6（pg/ml）觀察組 治療前 30 14.47±6.27 20.87±3.80 62.27±11.53治療后 30 6.27±2.05*△ 7.47±2.83* 26.27±7.05*△對照組 治療前 30 13.60±5.12 21.10±3.33 59.57±12.95治療后 30 8.70±3.42* 8.23±3.09* 31.23±8.26*

2.4 兩組患者治療前后Hcy、MDA、SOD水平比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后Hcy、MDA、SOD水平比較（x±s）

2.5 安全性指標 兩組患者治療前、后均進行三大常規、肝腎功能及電解質檢查，各指標均無明顯異常。觀察組2例服用中藥后出現腹瀉，1～2d后自行停止，故未停藥或減量；對照組出現1例睡眠障礙，兩組不良反應情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

血管性癡呆屬于祖國醫學“中風”、“癡呆”范疇。歷代醫家總結VD病因病機，認為其病位在腦，與五臟相關，基本病機為腦減髓消、痰瘀阻絡、神機失用。本方中重用黃芪，大補元氣，氣旺則血行，為君藥；歸尾活血養血，化瘀而不傷血，為臣藥。佐以赤芍、川芎、桃仁、紅花活血祛瘀；地龍通經活絡，力專善走，周行全身，以行藥力；法夏辛溫而燥，燥濕化痰；陳皮理氣化痰，使氣順而痰消；輔以茯苓滲濕健脾，濕無所聚，則痰無所生；甘草甘溫益氣，調和諸藥。諸藥合用，共奏補益元氣，祛痰通絡，腦絡通暢，腦髓充盈，元神受養，諸癥自愈。本資料結果顯示，觀察組患者MMSE積分顯著提高，ADL、NPI及中醫證候積分明顯下降，且優于對照組，表明觀察組可顯著改善VD患者認知功能、精神行為及中醫臨床癥狀，提高患者日常生活活動能力。

VD發病機制復雜，目前研究中涉及較多的機制包括血管性機制、神經生化、分子機制與遺傳機制等。腦血管病變導致腦組織損傷［5］，神經突觸可塑性變化，腦缺血及缺血再灌注損傷產生的級聯反應，包括能量衰竭、興奮性氨基酸毒性、膽堿能神經功能障礙、炎癥及氧化應激反應均參與認知功能損傷。炎癥反應是VD重要病理機制之一，hs-CRP、TNF-α、IL-6均是體內重要的炎癥因子。hs-CRP不僅是一種炎癥急性反應蛋白，還參與動脈粥樣硬化的形成，與血管性疾病的發生與發展密切相關，VD患者體內hs-CRP水平明顯高于健康人［6］。TNF-α主要由單核巨噬細胞分泌，是臨床上公認的腦損傷機制中重要的炎性因子，過度激活可引起免疫損傷，有研究發現抑制VD大鼠海馬組織中TNF-α的表達，可降低其對大腦的損害從而發揮神經保護作用［7］。IL-6是一種糖蛋白，可促進神經生長因子的分泌，但過度的免疫應答則加重炎癥反應。VD患者腦組織中IL-6呈高水平表達，并與癡呆程度呈正相關［8］。Hcy是蛋氨酸分解的代謝產物，高Hcy是VD的獨立危險因素，血漿Hcy水平與認知功能障礙程度相關［9］，因此Hcy可作為VD病情評價的參考指標［10］，其作用機制可能是：（1）Hcy通過影響中樞神經遞質誘導海馬神經元凋亡或直接對海馬神經元有興奮性作用［11］。（2）Hcy促進氧自由基的產生，破壞血管內皮，加重血管神經功能的損傷［12］。氧化應激反應也是導致VD發生發展的重要環節，患者體內抗氧化因子表達水平可準確反映VD癡呆嚴重程度［13］。MDA為過氧化脂質代謝產物，反映腦組織氧化應激損傷的程度，VD患者血漿MDA顯著上升［14］。SOD為內源性抗氧化酶，可直接清除自由基，抑制氧化應激反應從而保護腦組織［15］，有研究發現VD患者SOD活性較非VD患者顯著下降［16］。本資料結果顯示觀察組患者治療后血漿hs-CRP、TNF-α、IL-6、Hcy及MDA水平均顯著降低；而SOD水平顯著升高，表明觀察組通過降低VD患者血漿Hcy水平，抑制體內炎癥反應和抗氧化應激是其治療VD可能的作用機制。