尿/血清HE4比值在卵巢癌中的診斷價值

鄭雅琴 李子軍 王劍超

卵巢癌是世界范圍內最常見的婦科惡性腫瘤死亡原因，絕大多數在絕經后女性發病，且早期癥狀不典型，無任何臨床癥狀及體征，70%的卵巢癌確定診斷時已經晚期，對于高級別卵巢癌更難以早期診斷而導致較高的病死率。糖類上皮抗原125（CA125）、附睪蛋白4（HE4）及卵巢惡性指數（ROMA）大幅度提高早期診斷卵巢癌的敏感性及準確率［1］。盡管HE4是一個有價值的卵巢癌診斷標記物，但血清HE4水平常受到較多良性疾病的影響，諸如慢性腎臟疾病（CKD），腎功能衰竭和心臟功能衰竭患者［2］。本文探討R-HE4診斷卵巢癌的價值。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月至2018年3月本院住院并手術后確診的卵巢癌（OC）患者106例，收集其術前年齡、血清-HE4（pmol/L）、尿HE4（pmol/L）及CA125（U/L）水平，因部分病例缺乏尿HE4值而剔除，最后資料完整符合者45例，予以年齡配對性地（排除年齡因素的可能影響）選取CKD患者40例（CKD組），CKD的診斷參考KDIGO 2012年實踐指南［3］；同時選取健康婦女50例為正常對照組（HC組），其GFR限定在 70～140ml/（min·1.73m2）。

1.2 S-HE4，U-HE4及CA125 檢測方法 血清和尿中的HE4及CA125水平均用電化學發光免疫法測定，設備為Cobas 800 e602（上海羅氏診斷公司），試劑均有羅氏公司提供，HE4水平截斷值：140pmol/L，范圍：15～1500pmol/L，≥1500pmol/L，則按照試劑規定規范指令，自動稀釋后再次測定，CA125截斷值：35U/L，范圍 ：0～35 U/L。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，用多個獨立樣本的非參數檢驗Krusakal -Wallis test和Mann-Whitney U test，并分別繪制各組的ROC曲線，據ROC曲線分析其曲線下面積（AUC），95%的可信區間（95% CI），理想截斷值，敏感性，特異性及約等指數（Youden，sindex），P＜0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HE4、CA125在OC，CKD及HC女性中的表達水平比較 在45例OC患者分別為（631.16±75.37）pmol/L，（53124.79±7945.60）pmol/L，（74.43±5.19），（962.04±141.62）U/L；在40例CKD患 者 分 別 為（740.03±100.34）pmol/L，（4841.97±529.58）pmol/L，（11.10±3.35），（731.50±98.45）U/L ；在 50例 HC分 別 為（49.02±2.73）pmol/L，（8333.30±585.26）pmol/L，（176.98±9.24），（35.76±2.34）pmol/L ；分別對照比較得出在OC組與HC組以及CKD組與HC組，HE4水平及CA125的表達水平差異均有統計學意義（P=0.000），OC組與CKD組比較僅U-HE4及R-HE4差異有統計學意義（P=0.000），而S-HE4在OC患者與CKD患者之間差異無統計學意義（P=0.295）（見圖1）。

2.2 CA125及HE4在不同比較組中的診斷價值 在各自理想的截斷值（cut-off value）下其敏感性、特異性及約登指數在OC與HC：S-HE4＞R-HE4＞U-HE4，在OC與CKD：R-HE4＞U-HE4＞S-HE4，在CKD與HC：S-HE4＞R-HE4＞U-HE4（見表 1）。

圖1 HE4在不同分組患者中的表達水平比較．

表1 各組間HE4、CA125診斷價值比較

3 討論

最近幾年大量的研究發現HE4完全可以作為早期診斷和預測卵巢惡性腫瘤的有效而又敏感腫瘤標記物之一［4］，有研究［5］發現 S-HE4水平的升高亦具有較高的假陽性，尤其在CKD和OC的患者區分中。本資料顯示，S-HE在OC與HC，CKD與HC組差異均有統計學意義（P=0.000），但OC與CKD卻無法區分（P=0.295），這完全符合國內外研究［6］；而U-HE4差異均有統計學意義。同時國內外研究［5］發現在CKD與HC比較差異均無統計學意義，無法單靠U-HE4水平區分CKD與HC，分析原因可能系國外CKD入選組考慮了腎小球濾過率（GFR）的影響［≤ 90ml/（min·1.73m2）］，認為 GFR 與 HE4水平呈非線性負相關［7］，只有GFR低于某一截斷值［≤80ml/（min·1.73m2）］時可出現HE4水平明顯升高，而本研究只是限制了GFR的水平［（70～140ml/（min·1.73m2）］，由此推斷可能是由GFR造成的干擾因素導致研究結果不符，因CKD患者其GFR與單純卵巢癌患者的GFR是截然不同的，U-HE4和S-HE4水平同時受到eGFR（estimated GFR）的影響［8］，但作者認為對R-HE4比值干擾影響極小，因GFR對HE4表達水平在血清和尿中是同向性的，比值可能消除了這一影響；同時研究發現CA125水平無法明顯區別OC與CKD（P=0.015），這表明CA125的干擾性更為明顯；這表明S-HE4，U-HE4及CA125均無法單獨嚴格地將OC從CKD及HC中區分。進一步研究分析發現R-HE4值可以明顯區分OC與CKD和HC（P=0.000），這與國內學者研究［5］完全符合；同時通過各組ROC曲線結果得出：若將R-HE4理想截斷值設定為24，則診斷OC區別于CKD的敏感性為88.9%，特異性為95%，約登指數為83.9%，若R-HE4理想截斷值設定為124，其診斷OC區別于CKD和HC的敏感性為84%，82%，特異性分別為93.3%和81.5%，約登指數分別為75.3%和81.5%，均顯示有效可靠的診斷卵巢癌的價值，這亦完全符合文獻報道［5］的研究結果。

綜上所述，S-HE4水平是預測診斷OC于正常人群的敏感有效指標，而單獨S-HE4水平無法準確診斷鑒別OC與CKD；OC患者相對于CKD患者具有較高的R-HE4水平，而相對于HC婦女具有較低的R-HE4水平，因此R-HE4完全可以診斷區分OC與CKD及HC；若R-HE4截斷值分別在24 和124時，完全可以準確診斷OC，聯合S-HE4和U-HE4水平亦可較好診斷OC患者。