人附睪蛋白4在糖尿病腎病中的診斷價(jià)值

張苗苗,解 晶

(臺(tái)州市第一人民醫(yī)院，浙江 黃巖 318020)

糖尿病是一組多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病。隨著人們生活方式改變、人口老齡化、城鎮(zhèn)化、超重和肥胖的比例增加，我國(guó)糖尿病患者數(shù)量快速增加。據(jù)調(diào)查，我國(guó)成人糖尿病的發(fā)病率高達(dá)11.6%[1]。糖尿病腎病是糖尿病最主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎病的重要原因,發(fā)病率在15%～20%[2]。糖尿病腎病病程發(fā)展較為隱匿，目前臨床上常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)尿微量白蛋白(MA)對(duì)糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的預(yù)測(cè)的特異性和靈敏度不高[3]，當(dāng)血肌酐(Scr)出現(xiàn)升高時(shí)腎功能已嚴(yán)重減退，常預(yù)后不良。如果做到早診斷、早預(yù)防可以有效延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展及提高患者的生活質(zhì)量。有研究表明，腫瘤標(biāo)志物人附睪蛋白4(HE4)與腎功能損傷程度關(guān)系密切[4]。本研究通過(guò)檢測(cè)不同階段糖尿病患者的HE4濃度，并與其它臨床常用腎功能指標(biāo)之間進(jìn)行比較，探討HE4在糖尿病腎病中的診斷價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取2017年7月至2018年6月在我院內(nèi)分泌科接受住院治療的糖尿病患者156例，其中非糖尿病腎病患者53例，男性29例，女性24例，平均年齡(58.1±16.5)歲；糖尿病腎病患者103例，男性55例，女性48例，平均年齡(61.7±17.2)歲，糖尿病腎病診斷符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》[5]。所有糖尿病患者入院后根據(jù)MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)：eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=175×血清肌酐(Scr)1.234×年齡-0.179(如果是女性×0．79)。糖尿病患者排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴嚴(yán)重的心腦血管疾病。(2)合并嚴(yán)重的感染或自身免疫性疾病。(3)所有患者排除惡性腫瘤史或腫瘤家族史。(4)女性患者排除子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位等婦科疾病。(5)合并其它原因?qū)е碌哪I病。另在我院體檢中心同期進(jìn)行健康體檢人員中隨機(jī)抽取59名作為對(duì)照組，男32名，女27名，平均年齡(64.4±15.2)歲，首先排除糖尿病患者，其余排除標(biāo)準(zhǔn)同上。糖尿病腎病組、非糖尿病腎病組和健康對(duì)照組間年齡與性別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中年齡(F=-0.819，P=0.307)，性別(χ2=0.502，P=0.542)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本項(xiàng)研究通過(guò)臺(tái)州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，征得受試者本人同意，并與受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2 試劑和儀器

HE4檢測(cè)采用雅培ARCHITECT i2000SR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)；肌酐(Scr)、胱抑素C(Cys C)等采用日立HITANCHI全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，試劑購(gòu)自寧波美康；MA檢測(cè)采用德靈BNⅡ特定蛋白分析儀及配套試劑檢測(cè)，室內(nèi)質(zhì)控結(jié)果均在允許值范圍內(nèi)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各定量指標(biāo)均為非正態(tài)分布，所以采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，不同組間比較采用Kruskal-Wallis非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時(shí)，對(duì)3組間各統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中位數(shù)是否相等采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較取(P<0.0167為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，診斷價(jià)值預(yù)測(cè)采用受試者工作特征(receiver operating characteristic ,ROC)曲線分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病腎病組、非糖尿病腎病組和健康對(duì)照組HE4、CysC和Scr結(jié)果比較

糖尿病腎病組、非糖尿病腎病組和健康對(duì)照組3組間HE4、CysC和Scr結(jié)果中位數(shù)相比(χ2=41.527，60.105和73.134，P均<0.001)，然后采用Mann-Whitney U進(jìn)行組間兩兩比較，以P<0.0167為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示，糖尿病腎病組HE4、CysC和Scr結(jié)果明顯高于非糖尿病腎病組(Z=-7.896，-7.936和-8.314，P均<0.001)和健康對(duì)照組(P均<0.001)；非糖尿病腎病組CysC和Scr結(jié)果與健康對(duì)照組相比沒(méi)有差異(Z分別=-1.053和-1.563，P均>0.05),HE4相比有差異(Z=-5.748，P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 糖尿病腎病組、非糖尿病腎病組和健康對(duì)照組HE4、CysC和Scr結(jié)果比較

2.2 血清HE4、CysC和Scr結(jié)果對(duì)診斷糖尿病腎病的ROC曲線分析。

ROC曲線分析顯示HE4診斷糖尿病腎病的曲線下面積為0.962(95%CI 0.929-0.997)，明顯高于CysC 0.878(95%CI 0.809-0.948)和Scr 0.877(95%CI 0.815-0.938)，HE4最佳截?cái)嘀禐?9.7 pmol/L，該濃度診斷糖尿病腎病的敏感性和特異性分別為98.1%和97.9%。

圖1 血HE4、CysC和Scr診斷糖尿病腎病的ROC曲線分析

2.3 血清HE4與Cys C、eGFR、Scr、MA等指標(biāo)的相關(guān)性

分析糖尿病患者HE4與Cys C、eGFR、Scr、MA等指標(biāo)表達(dá)水平之間的相關(guān)性，血清HE4與胱抑素C(Cys C)正相關(guān)，相關(guān)性最高(r=0.846，P<0.001)；HE4濃度與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.678，P<0.001)；血清HE4與Scr呈正相關(guān)(r=0.631，P<0.001)；血清HE4與MA也呈正相關(guān)(r=0.435，P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 糖尿病患者HE4與Cys C、eGFR、Scr、MA相關(guān)性分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，非糖尿病腎病組HE4水平明顯高于健康對(duì)照組，糖尿病腎病組HE4水平明顯高于非糖尿病腎病組和健康對(duì)照組, HE4水平隨著疾病的發(fā)展而顯著增加,提示HE4水平升高與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展有著非常緊密的關(guān)系，可能參與了糖尿病腎病的發(fā)病。國(guó)外已有研究證實(shí)HE4可抑制多種蛋白酶的活性，包括絲氨酸蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶，能特異性地抑制它們降解Ⅰ型膠原的能力，使膠原蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)積聚，導(dǎo)致腎功能損傷。因此我們推測(cè)，在糖尿病中，HE4可能通過(guò)上述作用參與糖尿病腎病的發(fā)生。本研究ROC曲線分析顯示，HE4、CysC和Scr對(duì)糖尿病腎病均具有較高的診斷價(jià)值，其中HE4診斷價(jià)值最高，因此臨床上可以使用HE4來(lái)輔助診斷糖尿病腎病。HE4和CysC、eGFR、Scr、MA等指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析時(shí)顯示，HE4與CysC、Scr和MA呈正相關(guān)性，與eGFR負(fù)相關(guān)，其中HE4與CysC相關(guān)性最高。有研究認(rèn)為CysC在預(yù)測(cè)糖尿病腎病進(jìn)展為終末期腎病比Scr的作用更好[6]，HE4是否具備此項(xiàng)作用尚有待于做進(jìn)一步隨訪研究。

尿微量白蛋白檢測(cè)是目前臨床診斷糖尿病腎病的主要依據(jù)，然而尿白蛋白排泄受眾多因素影響，且微量白蛋白尿的糖尿病患者10年中僅有30%～45%會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅堪椎鞍啄颍虼宋⒘堪椎鞍讬z測(cè)對(duì)糖尿病腎病的診斷及病情轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)還存在局限性。本研究結(jié)果顯示HE4與MA的相關(guān)性只有0.435，明顯低于CysC和Scr。但是本次研究對(duì)象例數(shù)少，時(shí)間跨度短，也沒(méi)有對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行分期,可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成干擾，真正在臨床中應(yīng)用還需要大樣本數(shù)據(jù)或多中心研究去進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，HE4是一項(xiàng)對(duì)糖尿病腎病有一定預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物，與腎功能密切相關(guān)。同時(shí) HE4還是一個(gè)重要的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，臨床醫(yī)生在進(jìn)行結(jié)果解釋時(shí)應(yīng)注意這一點(diǎn)。