內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)式活檢對(duì)胃淋巴瘤的臨床診斷價(jià)值探討*

張吉善，李嶺，張德慶

（1.泰州市姜堰中醫(yī)院 脾胃病科，江蘇 泰州 225500；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006）

原發(fā)性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma，PGL）原發(fā)于胃黏膜下層的淋巴組織，在結(jié)外淋巴瘤中屬于發(fā)病率較高的疾病[1-2]。但在胃原發(fā)性惡性腫瘤中PGL的發(fā)病率僅占2.0%～8.0%左右，其5年生存率明顯高于胃癌，部分早期患者能長(zhǎng)期生存[3-4]。黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見(jiàn)的原發(fā)于胃腸道的淋巴瘤[5-8]。臨床診斷方面，PGL缺乏特異的臨床表現(xiàn)與影像學(xué)征象，PGL內(nèi)鏡下常表現(xiàn)為多發(fā)，形態(tài)多樣，缺乏特征性內(nèi)鏡表現(xiàn)[9-10]。由于PGL起源于黏膜下組織，而內(nèi)鏡下常規(guī)活檢受取材尺寸及取材深度限制，嚴(yán)重影響該疾病的診斷準(zhǔn)確率，甚至經(jīng)多次內(nèi)鏡活檢仍無(wú)法確診的病例也并不少見(jiàn)。因此，針對(duì)PGL尋找一種安全有效、診斷率高的臨床診斷方法具有重要的價(jià)值與意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月－2018年6月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院最終確診的PGL患者86例。年齡31～87歲，平均（47.5±2.6）歲，心肺功能正常。其中，女40例，男46例，男女比例1.15∶1.00，性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均簽署知情同意書(shū)。86例患者首次內(nèi)鏡檢查時(shí)采取內(nèi)鏡活檢獲取組織病理者51例，采取內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)取得組織病理者35例。所有PGL患者診斷均符合DAWSON標(biāo)準(zhǔn)[11]：①全身體表查體無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，分類以分葉核中性粒細(xì)胞為主；胸部影像學(xué)檢查未見(jiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大；③外科手術(shù)證實(shí)除了胃及胃周區(qū)域有淋巴結(jié)累及外，無(wú)其他區(qū)域肉眼可見(jiàn)的淋巴結(jié)侵犯；④肝臟、脾臟形態(tài)、大小及質(zhì)地均正常。86例患者經(jīng)病理組織學(xué)確診為MALT淋巴瘤67例，DLBCL 19例。MALT組患者平均年齡（47.5±2.9）歲，DLBCL組平均年齡（49.1±3.1）歲，兩組年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MALT組患者中Ⅰ～Ⅱ期51例，Ⅲ～Ⅳ期16例；DLBCL組Ⅰ～Ⅱ期9例，Ⅲ～Ⅳ期10例，兩組患者臨床分期比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 MALT組和DLBCL組患者基本資料比較Table 1 Comparison of basic data between the MALT group and DLBCL group

1.2 器械

本研究使用Olympus GIF-H290胃鏡，主機(jī)型號(hào)CV-290。二甲硅油（每1 ml含40 mg二甲硅油，德國(guó)柏林化學(xué)公司生產(chǎn)，商品名：柏西），一次性內(nèi)鏡活體取樣鉗（型號(hào)：MTN-BF-18，南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技股份有限公司），一次性使用圈套器（型號(hào)：MTNPFS-E-28，南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技股份有限公司），ERBE高頻電氬氣發(fā)生器。

1.3 方法

86例患者經(jīng)組織學(xué)病理最終確診為PGL，其中51例患者于初診時(shí)行內(nèi)鏡組織活檢，于胃腔病灶處經(jīng)組織活檢鉗常規(guī)夾取3塊胃黏膜組織送檢病理；35例患者于初診時(shí)行內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)活檢，取得＞1 cm×1 cm的黏膜組織送檢。內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢后禁食24 h，常規(guī)給予抑酸、止血、補(bǔ)液支持治療；如有遲發(fā)性出血，則行內(nèi)鏡下止血處理。所有患者內(nèi)鏡檢查前均完善血常規(guī)、血凝常規(guī)、生物化學(xué)檢查和C-13呼氣試驗(yàn)等相關(guān)檢查，病理組織學(xué)確診PGL后，完善胸、腹、盆CT以及體表淋巴結(jié)超聲等相關(guān)檢查。將51例內(nèi)鏡組織活檢患者設(shè)定為A組，35例內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢患者設(shè)定為B組，比較兩組間PGL確診率、術(shù)后遲發(fā)性出血率以及術(shù)后遲發(fā)性穿孔率。

1.4 病理診斷

PGL診斷依據(jù)2001版世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）關(guān)于淋巴造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[12]，通過(guò)形態(tài)學(xué)觀察結(jié)合免疫組化染色來(lái)確診。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于連續(xù)型資料，進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，如果各組均滿足正態(tài)性且兩組間方差齊，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；若以上條件不滿足則考慮非參數(shù)檢驗(yàn)。對(duì)于分類資料，無(wú)序分類資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

PGL臨床表現(xiàn)缺乏特異性。其中，上腹不適71例（82.6%），腹脹62例（72.1%），噯氣48例（55.8%）、返酸42例（48.8%）、惡心、納差41例（47.7%）、消瘦及貧血24例（27.9%），消化道出血23例（26.7%）。

2.2 幽門螺桿菌檢測(cè)

全部患者均采用C-13呼氣試驗(yàn)進(jìn)行幽門螺桿菌（H pylori，HP）檢測(cè)，陽(yáng)性率為53.5%（46/86），MALT組HP陽(yáng)性率為58.2%（39/67），DLBCL組HP陽(yáng)性率為36.8%（7/19），MALT組HP陽(yáng)性率大于DLBCL組，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 PGL內(nèi)鏡表現(xiàn)

腫脹、顆粒或鋪路石樣改變等類似胃炎表現(xiàn)（附圖A），DLBCL多形成潰瘍或黏膜下腫瘤樣表現(xiàn)（附圖B），凹陷型MALT在放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像（magnifying endoscopy with narrow-band imaging，MENBI）下可有“豬油苔”、樹(shù)枝樣血管以及淋巴濾泡增大等特異性表現(xiàn)（附圖C），PGL經(jīng)內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢能有效提高診斷準(zhǔn)確率（附圖D）。

附圖 淋巴瘤內(nèi)鏡下典型表現(xiàn)Attached fig. Typical appearance of lymphoma under endoscopy

2.4 內(nèi)鏡確診率

如表2所示，51例PGL患者經(jīng)初次內(nèi)鏡活檢病理免疫組化確診者31例（60.8%），20例初次內(nèi)鏡活檢未確診者，經(jīng)后續(xù)多次內(nèi)鏡活檢或內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢而最終確診。35例經(jīng)內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢及病理免疫組化確診者34例（97.1%），1例患者呈巨大潰瘍型表現(xiàn)，內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢未能確診，后該患者因消化道大出血行外科手術(shù)確診為PGL。內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢對(duì)PGL診斷準(zhǔn)確率明顯高于內(nèi)鏡下常規(guī)活檢方式（P＜0.05）。所有患者經(jīng)內(nèi)鏡活檢及內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢后，均未發(fā)生術(shù)后穿孔，其中1例內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢患者術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血，經(jīng)內(nèi)鏡下止血治療后好轉(zhuǎn)；51例內(nèi)鏡活檢患者均未發(fā)生遲發(fā)性出血，經(jīng)內(nèi)鏡活檢及內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組淋巴瘤確診方式與術(shù)后并發(fā)癥比較Table 2 Comparison of diagnosis and postoperative complications between the two groups

3 討論

隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)與病理診斷技術(shù)的發(fā)展，包括MALT與DLBCL的PGL臨床診斷，準(zhǔn)確率均有了一定的提高。但由于PGL臨床發(fā)病率低，缺乏典型的臨床癥狀，內(nèi)鏡表現(xiàn)多種多樣，與胃部惡性腫瘤以及胃潰瘍等均鑒別困難，導(dǎo)致PGL常規(guī)內(nèi)鏡活檢診斷率并不理想[13]。正確的臨床診斷PGL仍是目前面臨的難點(diǎn)。因此，需要內(nèi)鏡醫(yī)師提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)與警惕性，以實(shí)現(xiàn)早期診斷早期治療，最終才能有效改善PGL患者的臨床預(yù)后。

內(nèi)鏡檢查是目前診斷PGL最有效的臨床手段，白光內(nèi)鏡下可以觀察病變的大體形態(tài)、邊界、色澤和分布區(qū)域，典型病灶可以在ME-NBI模式下觀察到“豬油苔”和樹(shù)枝樣血管等相對(duì)特征性表現(xiàn)。目前，內(nèi)鏡下獲取黏膜組織進(jìn)行病理組織學(xué)診斷是PGL診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[14-15]，常規(guī)內(nèi)鏡下組織活檢簡(jiǎn)便易行，出血風(fēng)險(xiǎn)小，但受組織活檢鉗尺寸、病灶部位、患者配合度及反應(yīng)等因素限制，內(nèi)鏡活檢所取材的組織標(biāo)本普遍偏小、偏淺。PGL系原發(fā)于胃黏膜下層的淋巴組織，取材淺表未達(dá)到黏膜下層時(shí)，HE切片可能看不到腫瘤細(xì)胞。另外，淋巴瘤細(xì)胞與低分化或未分化腺癌本來(lái)就有一定的鑒別難度，如果黏膜組織取材尺寸偏小，則更讓病理醫(yī)生診斷困難。有報(bào)道[16]認(rèn)為，內(nèi)鏡下活檢鉗深挖式活檢可以取得黏膜深層的組織，有助于提高診斷準(zhǔn)確率。但臨床實(shí)際操作時(shí)發(fā)現(xiàn)，活檢取得第一塊黏膜組織后，活檢處多有活動(dòng)性滲血，對(duì)后續(xù)在同一位置深挖活檢的準(zhǔn)確性有較大干擾，并且同一位置多次活檢所獲取的組織呈碎片化，最終導(dǎo)致其對(duì)病理診斷準(zhǔn)確性的提高程度并不令人滿意。

PGL臨床診斷誤診率高有以下原因：①PGL臨床發(fā)病率低，缺乏特異性臨床表現(xiàn)和血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物；②內(nèi)鏡表現(xiàn)多樣，缺乏特異性內(nèi)鏡征象，容易與胃潰瘍、胃癌等相混淆；③常規(guī)內(nèi)鏡活檢組織較小，取材深度有限，加上病理制片、HE染色和免疫組化流程質(zhì)控等原因，均容易影響最終病理結(jié)果的準(zhǔn)確性。內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)是在息肉電切術(shù)與黏膜注射術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種內(nèi)鏡切除技術(shù)，通過(guò)黏膜下注射液體產(chǎn)生液體墊效應(yīng)將黏膜組織抬高，充分分離黏膜層與肌層組織，然后利用圈套器在高頻電流的作用下，將目標(biāo)黏膜組織完整切除。此技術(shù)多用于胃腸道息肉、消化道早癌等內(nèi)鏡切除治療，但某些消化道黏膜起源且常規(guī)內(nèi)鏡活檢難以診斷的疑難疾病，亦可以通過(guò)內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)一次性取得大塊黏膜組織，獲取的黏膜組織從尺寸大小和取材深度均能滿足病理制片以及病理診斷的要求，以求最大限度地提高診斷準(zhǔn)確性。內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)技術(shù)成熟，操作時(shí)間短，臨床開(kāi)展普及率高，符合微創(chuàng)安全理念。因此，除了在內(nèi)鏡治療上的應(yīng)用外，內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)針對(duì)類似PGL臨床診斷疑難的疾病也不失為一個(gè)很好的內(nèi)鏡診斷手段。

PGL中MALT發(fā)病率最高，MALT病灶常為多發(fā)，可以發(fā)生于胃腔的任何部位，歐美學(xué)者報(bào)道胃竇部多見(jiàn)[17]，但日本學(xué)者[18]認(rèn)為胃腔上部MALT并不罕見(jiàn)。MALT內(nèi)鏡表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性。在胃MALT淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，HP感染所扮演的重要角色已經(jīng)被廣泛認(rèn)可。相關(guān)研究[19]表明，長(zhǎng)期感染HP者在易感人群中可罹患獲得性MALT。本研究發(fā)現(xiàn)，MALT患者HP感染率達(dá)58.2%，MALT雖然屬于低級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，但在多環(huán)節(jié)、多因素誘導(dǎo)下，低級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤可發(fā)生組織學(xué)類型轉(zhuǎn)變，進(jìn)而成為DLBCL[20]。有學(xué)者[21]報(bào)道，大約8.0%的MALT可轉(zhuǎn)變成DLBCL，且多發(fā)生于MALT晚期患者。在組織學(xué)類型轉(zhuǎn)變過(guò)程中，HP或許起到了一定的促進(jìn)作用。本研究中，DLBCL患者HP感染率達(dá)36.8%。因此，有研究[22-23]認(rèn)為，胃淋巴瘤均需行高精度的HP檢測(cè)，如果檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性則盡早根除HP，對(duì)改善患者預(yù)后有一定的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，PGL內(nèi)鏡常規(guī)多點(diǎn)活檢確診率60.8%，內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢確診率97.1%，明顯高于內(nèi)鏡活檢確診率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。1例內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢未能確診，因該病例表現(xiàn)為巨大潰瘍，炎癥背景明顯，大量污苔及壞死組織對(duì)內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)式活檢時(shí)選擇病灶的切除部位有一定影響，取材部位選擇不當(dāng)會(huì)嚴(yán)重影響病理組織學(xué)的診斷與鑒別診斷。內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)后的并發(fā)癥有出血、穿孔等，本文只有1例發(fā)生遲發(fā)性出血，經(jīng)內(nèi)鏡止血后好轉(zhuǎn)。筆者認(rèn)為，術(shù)中充分的黏膜下注射產(chǎn)生理想的液體墊，有助于防止術(shù)中及術(shù)后發(fā)生穿孔，術(shù)后創(chuàng)面進(jìn)行仔細(xì)的止血以及電凝處理高風(fēng)險(xiǎn)血管，是預(yù)防術(shù)后遲發(fā)性出血的重要原因，術(shù)后靜脈給予足量的質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）預(yù)防出血也有大量文獻(xiàn)研究[24-25]支持。

綜上所述，在規(guī)范操作的前提下，內(nèi)鏡大塊黏膜切除術(shù)作為獲取大塊黏膜組織的內(nèi)鏡診斷方式是安全、有效的，能夠明顯提高PGL的臨床診斷準(zhǔn)確率，值得臨床推廣。