國內外罕見病患者的保障體系研究：以純合子型家族性高膽固醇血癥為例

康 琦 胡嘉浩 孔凡心 何江江 楊 燕 唐 密 胡善聯*

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia,FH）是一種常染色體遺傳疾病，是由于低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor,LDLR）介導的LDL 在肝臟代謝有關的基因發生致病性突變所致。上述基因突變引起體內膽固醇代謝障礙，導致細胞內外膽固醇水平大幅提高。FH 一般分為雜合子型（heterozygote familial hypercholesterolemia,HeFH）與純合子型（homozygote familial hypercholesterolemia,HoFH），HeFH 患病率約為1/500，而HoFH 患病率很低，是一種罕見病[1]。FH 患者由于其出生就處于 高血清LDL-C 水平暴露狀態，兒童期可出現全身動脈粥樣硬化。HoFH 患者全身動脈粥樣硬化發生早，進展快，可在兒童及青年期發生心絞痛、急性心肌梗死、猝死等心血管事件，冠心病發生率為正常人群100 倍，并于20～30 歲之前死亡[2]。

由于HoFH 患者數量極少，他們能夠獲得的支持和保障極其有限。而且，目前對大多數特定罕見病保障體系的研究還極其缺乏，以致缺乏對疾病背景信息的系統了解，這極大制約了罕見病各類研究和實踐工作的開展。因此，本研究旨在系統梳理和比較國內外有關HoFH 的保障情況，從而為建立和完善我國HoFH 患者保障體系提供相關建議，同時為其他罕見病保障體系的國內外梳理和比較研究提供參考借鑒。

1 資料與方法

以“純合型家族性高膽固醇血癥”或“純合子型家族性高膽固醇血癥”為主題詞在中國知網、萬方數據和中國生物醫學文獻服務系統中檢索文獻；以“homozygous familial hypercholesterolemia”或“homozygote familial hypercholesterolemia”為主題詞在PubMed、Web of Science 中檢索文獻。同時，通過政府和社會機構網站以及其他網絡資源檢索和收集資料。文獻納入標準為：1）可獲得中文或英文全文的文獻；2）涉及HoFH 的基礎信息（流行病學調查、罕見病目錄收錄）、臨床服務（診斷標準、治 療指南、診療服務、篩查、注冊登記）、藥物保障（藥物上市、藥物支付）等內容的文獻。文獻納入排除情況如圖1所示。此外，本研究通過檢索國內外藥品審評審批系統以明確HoFH 用藥的基本信息。

2 研究結果

2.1 基礎信息

FH 的ICD-10 編碼為E78.0，ICD-11 編碼為5C80.00；HoFH 屬于FH，并沒有獨立編碼。HoFH在罕見病知識庫網站Orphanet 上的編碼為391665。

2.1.1 流行病學調查 關于HoFH 的流行病學調查非常稀缺。一般認為HoFH 的患病率為1/100 萬，且特定地區的部分人種患病率偏高，如法裔加拿大人[3]、南非阿非利加人[4]等。Orphanet 上顯示HoFH的患病率為1～9/100 萬[5]。但一系列研究表明，HoFH的患病率可能比想象的更高，具體情況如表1所示。國內僅有少量FH 的流行病學調查（如基于江蘇營養研究的數據顯示中國人群FH 患病率為0.28%，標化后為0.18%[6]）和HoFH 的住院次數調查（基于全國96 家三甲醫院2014—2015年住院數據顯示共有1 714 例次HoFH 住院[7]），但并未獲得有關HoFH 的流行病學研究結果。在我國臺灣地區，常敏之教授開展的研究共計發現23 例HoFH 患者[8]，而據中國臺灣衛生福利部健康署統計，自2000年2月施行罕見疾病防治及藥物法起，至2019年1月31日共發現50 例HoFH 患者[9]。

圖1 文獻納入和排除

2.1.2 罕見病范圍 許多發達國家已明確罕見病定義，并通過相關法律保障罕見病患者權益。如美國、歐盟等國家或地區均給出了罕見病的定義，HoFH 患病率很低，一般都在其罕見病定義范疇。有些國家在罕見病定義基礎上，進一步制定了罕見病目錄，以明確需要管理和保障的具體罕見病。如日本將患病人數少于5 萬（或發病人數比例小于1/2500）的疾病定義為罕見病，并制定了罕見病目錄[14]，目前該目錄共包括15 類331 種疾病，HoFH 屬于其代謝系統類罕見病[15]。

我國主要采用目錄方式管理罕見病。《上海市主要罕見病名錄（2016年版）》[16]是國內第一個官方發布的罕見病目錄，該目錄共包含56 種罕見病，但并沒納入FH 或HoFH。2017年，罕見病發展中心這一社會組織發布了《中國罕見病參考名錄（修訂版）》[17]，該目錄共包含144 種罕見病，FH 被納入其中。2018年5月，國家衛生健康委員會、科學技術部、工業和信息化部、國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局等五部委聯合發布《關于公布第一批罕見病目錄的通知》（國衛醫發〔2018〕10 號）[18]，該目錄共包含121 種疾病，HoFH 被納入其中。我國臺灣地區是較早制定罕見病與孤兒藥相關法律的地區，并將患病率在0.1‰以下的疾病或在特殊情況下經衛生署認定并公告的疾病定義為罕見病[19-20]。其2017年罕見病認定名單共包括15 類227 種罕見病。其中，HoFH（中文名為“同合子家族性高膽固醇血癥”）屬于其膽固醇及脂質代謝異常類罕見病，編號為A8-01[21]。

2.2 臨床服務

2.2.1 診療依據 診斷標準：目前國際上有關FH 的診斷標準尚未統一，有多個標準在用[2]，有關HoFH的診斷標準則較少。歐洲動脈粥樣硬化學會（European Atherosclerosis Society,EAS）的FH 專家共識小組于2014年發布了《為臨床人員改進HoFH檢查和臨床管理的新觀點和指南》[22]，其中給出了HoFH 的診斷標準。在我國，國家衛生健康委員會組織國家衛生健康委罕見病診療與保障專家委員會辦公室（中國醫學科學院北京協和醫院）編制了《罕見病診療指南（2019年版）》，其中給出了HoFH 的診斷標準[23]。見表3。

診療指南：國際上，目前已有較多關于血脂異常和FH 的指南，其中不同程度都會涉及HoFH 的說明或管理。但是，專門針對HoFH 的指南較少，主要是EAS 的《為臨床人員改進HoFH 檢查和臨床管理的新觀點和指南》，其中對HoFH 的患病率、發病機制、代謝特征、診斷、治療、展望及專家組建議進行了系統闡述[22]。目前針對HoFH 的治療手段基本達成共識，包括健康生活方式、藥物、脂蛋白血漿清除、肝移植和其他手術治療。見表4。

2016年，中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會發布了《中國成人血脂異常防治指南》（2016年修訂版）。該指南中提到了各特殊人群血脂異常的管理，其中就包括了FH 患者[29]。2018年3月，中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化及冠心病學組、中華心血管病雜志編輯委員會制定了《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國國家共識》。該共識給出了中國成人和兒童FH 的篩查流程、診斷標準、治療方案等，其中對HoFH 的臨床特征有簡要介紹[2]。《罕見病診療指南（2019年版）》中對HoFH 的病因、分類、發病率、臨床表現、輔助檢查、診斷標準、治療手段和診療流程等方面進行了系統介紹[23]。此外，目前較權威的罕見病綜合性專著中均對HoFH的基本情況有梳理介紹，包括《可治性罕見病》[30]和《中國第一批罕見病目錄釋義（手冊版）》[31]。見表5。

2.2.2 診療服務 雖然近年來國際社會對FH 愈發重視，各類共識不斷出臺，但FH 的診斷率仍非常低，大多數國家的診斷率＜1%[2]。有研究顯示香港的FH診斷率約為1%，臺灣的診斷率小于1%[24]。而且患者接受治療的情況也較差。據丹麥某研究顯示，在明確的或可能的FH 患者中，僅48%的FH 患者接受了他汀類藥物治療[32]。

表1 國外HoFH 患病率情況

表2 我國主要罕見病目錄納入HoFH 情況

表3 HoFH 的診斷標準

表4 國際涉及HoFH 的指南和共識情況

表5 國內涉及HoFH 的指南和共識情況

我國罕見病的診療服務體系尚處于初步搭建階段。2019年2月，國家衛生健康委發布《國家衛生健康委辦公廳關于建立全國罕見病診療協作網的通知》（國衛辦醫函〔2019〕157 號），決定在全國范圍內先行遴選罕見病診療能力較強、診療病例較多的324 家醫院作為協作網醫院，組建罕見病診療協作網[33]。但有關HoFH 的專業診療服務體系尚未形成，只有北京已先行一步。北京市衛生健康委聯合北京醫學會罕見病分會制定了《具備第一批罕見病目錄中所列疾病診治能力推薦醫院/科室名單（2018年）》，該名單根據北京市患病人口規模及實際診療情況給出了國家罕見病目錄中各疾病的推薦醫院/科室。其中，北京協和醫院的兒科及心內科、北京大學第一醫院的兒科、安貞醫院的心內科和阜外醫院的心內科是HoFH 患者診療的推薦醫院/科室[34]。

2.2.3 篩查網絡 荷蘭于1991年起開始進行全國范圍內的FH 篩查項目，于1994年建立了FH 家族遺傳篩查項目對FH 指示病例（index case）的一級親屬進行基因突變篩查，于1999年出臺了FH 患者脂質臨床檢測指南對FH 患者進行臨床初篩和統一管理；美國MEDPED 組織建立了一個網絡工作站，專門收集FH 病例，至2007年已從2 377 個FH 家系中發現了3 208 例FH 患者[35]。

2016年5月，由中國心血管健康聯盟提供學術指導，心血管健康（蘇州工業園區）研究院發起，安進生物醫藥研發（上海）有限公司支持的“中國家族性高膽固醇血癥門診篩查項目”在上海啟動。該項目旨在全國主要城市試點醫院建立FH 卓越診療中心，提升臨床醫生對FH 的診療水平和對FH 患者的管理水平，提高公眾對FH 的認識和重視程度[36]。2017年5月，廣東省人民醫院、沈陽軍區總醫院、復旦大學附屬中山醫院、首都醫科大學附屬北京安貞醫院、北京大學第一醫院、南京鼓樓醫院等六家醫院被授予“中國家族性高膽固醇血癥卓越中心希望中心”稱號并承擔篩查項目[37]。

2.2.4 患者注冊登記 2015年3月，EAS 正式通過了FH 研究合作項目（Studies Collaboration,EAS FHSC），該項目旨在建立一個全球的FH 注冊系統，以收集各地區有關FH 的數據。該項目由FH 專家組成的執行委員會領導，籌劃指導委員會則由參與的40 多個國家或地區成員組成，我國也是其成員國之一。協調中心設在英國倫敦帝國理工學院的心血管預防控制中心，該中心主要負責數據的搜集和管理[38]。此外，有研究也梳理了針對HoFH 患者的注冊系統[39]。見表6。

2.3 藥物保障

研究顯示，他汀類藥物是HoFH 的主要治療藥物，但即使最大劑量使用，血漿LDL-C 水平也只能達到中等程度的下降，多數患者的LDL-C 僅降低10%～25%。加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布可使LDL-C 進一步降低10%～15%。他汀類藥物與其他降低膽固醇藥物的聯合使用可進一步降低LDL-C 水平，包括膽汁酸螯合劑、煙酸、貝特類和普羅布考，但是較多的不良反應限制了這些藥物的使用。PCSK9 的單克隆抗體可以在他汀基礎上使血LDL-C進一步降低50%～70%。而洛美他派和米泊美生鈉則用于HoFH 患者的輔助治療：洛美他派通過減少極低密度脂蛋白的合成可降低血LDL-C 水平約50%；米泊美生鈉則可減少ApoB 的合成，降低血LDL-C的水平，無論單用還是與他汀類聯合使用均可使血LDL-C 降低25%～37%。

2.3.1 藥物上市 目前，已有2 種PCSK9 的單克隆抗體在美國和歐洲被批準用于HoFH 患者，分別為阿利庫單抗和依伏庫單抗（又名依洛尤單抗）。而洛美他派于2012年獲得美國FDA 批準，其后相繼在歐盟等國家或地區獲得批準。米泊美生鈉則于2012年被歐洲藥品管理局拒絕，并且由于擔心肝臟和心血管不良反應于2013年再次被拒絕。美國FDA 于2013年批準了米泊美生鈉用于治療HoFH。

表6 HoFH 注冊登記系統情況

以上HoFH 新藥在我國上市較晚。2018年8月，國家藥監局藥品審評中心發布《關于征求境外已上市臨床急需新藥名單意見的通知》[40]，遴選出了48 個境外已上市臨床急需新藥名單。該名單重點考慮近年來美國、歐盟或日本批準上市我國尚未上市的用于罕見病治療的新藥，以及用于防治嚴重危及生命或嚴重影響生活質量的疾病，且尚無有效治療手段或具有明顯臨床優勢的新藥。多個HoFH 的治療新藥被納入名單中，包括依洛尤單抗、洛美他派、米泊美生。2018年11月，《關于發布第一批臨床急需境外新藥名單的通知》正式發布，除了已上市的依洛尤單抗，洛美他派和米泊美生均在該批名單內，可按《臨床急需境外新藥審評審批工作程序》[41]提交相關資料，直接提出上市申請[42]。2019年3月，《關于第二批臨床急需境外新藥的公示》發布，阿利庫單抗位列其中[43]。臺灣地區則于2014年和2016年分別將洛美他派和依洛尤單抗納入其孤兒藥目錄，洛美他派當年即獲得上市許可，依洛尤單抗則于2017年獲得上市許可[21]。見表7、表8。

雖然我國罕見病藥物研發能力較弱，但近年來國家也正積極支持相關藥物的研發或仿制。2018年1月，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心發布《首批專利權到期、終止、無效且尚無仿制申請的藥品清單》，篩選出了甲磺酸洛美他派等9 個國內化合物專利權到期、終止、無效且尚無仿制申請的國外已上市且具有明確臨床價值的藥品[44]，以引導我國仿制藥研發生產，提高公眾用藥可及性。

2.3.2 藥物支付 HoFH 新藥價格較高，阿利庫單抗和伊洛尤單抗在部分國家的價格如表9所示。使用新藥治療HoFH 的費用也很高，使用米泊美生鈉治療HoFH 每年將花費17.6 萬美元，使用洛美他派治療HoFH 每年將花費23.5 萬～29.5 萬美元[45]。

表7 HoFH 新型藥物的上市情況

表8 臺灣地區HoFH 藥物認定和許可情況

表9 部分國家新藥2016年公開價格(美元)

目前已有較多國家把治療HoFH 的新藥納入其醫療保險范圍。其中，依洛尤單抗已在超過35 個國家/地區獲得報銷準入。美國聯邦保險、醫療救助保險和商業保險對依洛尤單抗的覆蓋率分別達到了41%、100%和91%，而阿利庫單抗的覆蓋率分別為83%、99%和90%[46]。而目前中國大陸主要將HoFH的一些基礎治療藥物納入了基本醫療保險范疇[47]。 見表10。新上市的依洛尤單抗（注射劑、1ml：140 mg）在國內售價約1290元/支，目前對HoFH患者實施贈藥。

表10 國家基本醫保目錄納入HoFH 藥物情況

3 討論

3.1 研究局限

目前，關于特定罕見病保障方面的研究極為稀缺，尚未發現對HoFH 保障體系的系統性研究，僅有個別研究針對某一保障要素有不同程度涉及。而且，HoFH 的有些保障措施可能也屬于罕見病大類范疇，本研究雖然補充搜集了大量的政策、專著、指南等，但仍可能因為資料搜集或甄別提取的不足而造成遺漏。

3.2 國際HoFH 保障體系

發達國家較為重視罕見病患者保障和孤兒藥研發。HoFH 的保障體系日益完善：一是有關HoFH 的診斷標準不斷完善，相關管理指南不斷更新；二是有關HoFH 的藥物研發不斷推進，近年來諸多新型藥物得以研發并上市；三是通過國際合作進一步推進HoFH 的具體工作，如目前已建立FH 全球注冊系統。此外，部分發達國家已將價格高昂的HoFH 新型藥物納入醫保，這極大緩解了患者的疾病負擔。

3.3 國內HoFH 保障體系

HoFH 被納入國家首批罕見病目錄后，相關保障工作明顯提速：依洛尤單抗獲得上市許可，其他主要新藥也被列入急需上市名單，相關診療指南得以明確制定。但是，目前HoFH 的保障體系仍處于起步階段，與一些發達國家相比仍有較大差距。尤其是目前醫療機構和醫務人員的診斷能力較差，可能存在大量患者的誤診漏診，而且由于缺乏對罕見病醫療保障的專門配套措施，新藥引進后的高昂費用可能也會大大制約患者的藥物可及性。

3.4 完善國內HoFH 保障體系的建議

在借鑒國際經驗的基礎上，建議：1）加強HoFH診療指南的應用，并不斷更新完善；2）逐步建立HoFH 篩查-診斷-治療的服務體系；3）加快HoFH 各類新藥的上市工作；4）加強HoFH 經濟學研究，建立財政、醫保、救助、企業、慈善、患者多方參與的費用共擔機制，以減輕患者費用負擔，同時也不影響企業的積極性；5）建立HoFH 患者注冊登記系統，全面收集分析患者數據。