CCNE1基因表達狀態在卵巢癌中的預后價值

黃春珍　鄭建清　黃碧芬

【摘要】 目的：探討CCNE1基因表達狀態對卵巢癌總生存結果的影響及預后價值。方法：利用The Kaplan Meier plotter數據庫中的卵巢癌患者生存資料及CCNE1基因表達資料，分析不同CCNE1基因表達狀態下卵巢癌的總生存差異，探索CCNE1基因表達的預后價值。結果：共檢出1 656例卵巢癌患者用于最終的生存分析，根據CCNE1基因表達狀態，分為低表達組（1 171例）和高表達組（485例），低表達組卵巢癌中位總生存時間為48.0個月，高表達組為37.4個月，差異有統計學意義（P=0.001），風險比HR=1.26，95%CI（1.10，1.44）。結論：CCNE1基因高表達降低卵巢癌總生存，是不良預后因子。

【關鍵詞】 CCNE1; 生存分析; 預后因素; The Kaplan Meier plotter數據庫

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.06.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）06-000-02

Prognostic Value of CCNE1 Gene Expression Status in Ovarian Cancer/HUANG Chunzhen，ZHENG Jianqing，HUANG Bifen.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（6）：-2

【Abstract】 Objective：To investigate the effect and prognostic value of CCNE1 gene expression status on the overall survival of ovarian cancer.

Method：The survival data of ovarian cancer patients and CCNE1 gene expression data in The Kaplan Meier plotter database were used to analyze the difference in the overall survival of ovarian cancer with different CCNE1 gene expression status，and to explore the prognostic value of CCNE1 gene expression.Result：A total of 1 656 ovarian cancer patients were detected for the final survival analysis.According to CCNE1 gene expression status，patients were divided into two groups，the low-expression group （1 171 cases） and high expression group （485 cases）.Median overall survival time for low-expression group ovarian cancer was 48.0 months，while for the high expression group was 37.4 months，the difference was statistically significant（P=0.001），HR=1.26，95%CI （1.10，1.44）.Conclusion：The high expression of CCNE1 gene reduces the overall survival of ovarian cancer，which is a poor prognostic factor.

【Key words】 CCNE1; Survival analysis; Prognostic factors; The Kaplan Meier plotter database

First-authors address：The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Quanzhou 362000，China

在女性生殖系統腫瘤中，雖然卵巢癌發病率低于宮頸癌和子宮內膜癌，但其死亡率卻顯著高于子宮內膜癌和宮頸癌[1]。發達國家的卵巢癌發病率約為發展中國家的1.5～2倍。2015年報道資料顯示，二者發病率分別為9.1/10萬和5.0/10萬[1]。高達45%～60%罹患卵巢癌的病例最終死于卵巢癌[2]。我國作為發展中國家，人口基數龐大，每年約有52 100例女性被確診為卵巢癌，約22 500例女性死于卵巢癌，死亡比例約43.18%[3]。隨著基于基因水平的精準靶向治療時代的來臨，在基因水平發現潛在藥物靶點，并發展針對靶基因的靶向治療手段，將會為卵巢癌患者提供更科學、更精準的個體化治療方案，從而提高患者預后。

盡管卵巢癌已有成熟的外科技術和化療方法，但開發針對特定分子途徑的靶向藥物可以有效降低轉移率或復發率。卵巢癌的發生發展涉及多種遺傳改變，包括基因擴增等。闡明擴增基因如何啟動和維持惡性表型和促進腫瘤進展的分子機制是理解人類癌癥的分子病因學及其治療意義的基礎。細胞周期蛋白E1基因（Cyclin E1，CCNE1）是卵巢漿液性癌中最常見的擴增基因。CCNE1蛋白是細胞周期素依賴性激酶2（CDK2）的激活亞單位，在卵巢癌患者中經常觀察到高水平的CCNE1蛋白。細胞周期調控失調被認為是腫瘤發展的先決條件，并且一些研究表明細胞周期調控加速進入S期。研究發現，CCNE1蛋白與多種包括乳腺癌、膀胱癌和結直腸癌等在內的惡性腫瘤的預后不良有關。然而，目前CCNE1在卵巢癌中的預后作用仍然存在爭議。在本研究中，筆者利用The Kaplan Meier plotter數據庫來確定CCNE1基因在卵巢癌中的預后價值，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文分析的數據來源于KM plotter在線數據庫。該數據庫提供了1 656例卵巢癌患者的基因表達數據及長達20年的隨訪生存資料。本文利用該數據庫中數據來確定癌組織與正常組織的CCNE1基因表達差異，同時分析不同CCNE1基因表達水平與卵巢癌患者的總生存（Overall survival，OS）的相關性。KM plotter數據庫中關于卵巢癌基于表達及生存的詳細資料參見KM plotter官方發表的文獻資料（Gyorffy等）[4]。

1.2 方法

在基因名稱中輸入“CCNE1”或者輸入該基因的Affymetrix ID編碼“213523_at”，即可獲得相關數據。本文使用平臺提供的“Auto select best cutoff”對所有卵巢癌進行分組，分為CCNE1高表達組和低表達組。

1.3 觀察指標及評價標準

主要觀察指標為CCNE1表達結果、不同CCNE1表達下卵巢癌患者的總生存（OS）。

1.4 統計學處理

利用KM plotter在線數據庫可以通過R語言直接獲得Kaplan-Meier生存曲線圖，該生存曲線同時提供了主要的計算結果，包括組間風險比（HR）及其95%置信區間和相應P值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 卵巢癌組織CCNE1基因表達結果

共檢出1 656例卵巢癌患者。共獲得5個正常組織樣本和1 648個癌組織樣本。正常組織CCNE1基因表達范圍25-161，顯著低于癌組織的5-15855，差異有統計學意義（P<0.001）。在癌組織值，CCNE1基因表達中位值（即截斷值）為1 095，根據這一截斷值，分為低表達組（1 171例）和高表達組（485例）。

2.2 總生存結果

CCNE1低表達組卵巢癌中位總生存時間為48.0個月，高表達組為37.4個月。高表達組患者總生存顯著低于低表達組，差異有統計學意義（P=0.001），風險比HR=1.26，95%CI（1.10，1.44），總生存曲線見圖1。

3 討論

CCNE1基因主要編碼細胞周期E1蛋白，它通過結合并激活細胞周期蛋白依賴的蛋白激酶2（CDK2）的表達，從而在調節細胞周期G1到S相的轉換中發揮重要作用[5]。研究發現CCNE1在觸發DNA復制及維持基因組穩定方面也有直接作用[6]。目前已證實，CCNE1基因在多種婦科腫瘤中有高表達[7]。有研究認為，細胞周期E1蛋白過度表達可導致細胞周期E1蛋白活性增加而引發細胞轉化，并涉及腫瘤廣泛侵犯和轉移。CCNE1基因擴增或蛋白表達升高與部分腫瘤如乳腺癌或胃癌的不良預后相關[8-9]。

本研究發現CCNE1在癌組織中擴增的頻率顯著高于正常組織，進一步驗證了CCNE1腫瘤發生發展過程中具有重要意義。Nakayama等[10]報道過，CCNE1擴增在常規高度漿液性卵巢癌中相當常見，并與腫瘤惡性程度高度相關。

CCNE1擴增已被確定為卵巢腫瘤中過表達的一種機制;本文研究發現，CCNE1高表達是一種不良的生存預后因素。盡管Nakayama等[10]認為CCNE1擴增與卵巢癌較差的預后有直接關系，但迄今為止，學者們尚未明確CCNE1擴增和較短存活率之間聯系的機制。一種假說認為，CCNE1擴增與原發治療耐藥性有關。由于卵巢癌患者的死亡率與化療后疾病的復發直接相關，可以認為CCNE1擴增可能賦予卵巢癌原發耐藥性。Pils等[11]研究認為，CCNE1擴增是卵巢癌獨立的不良預后因素，CCNE1擴增有可能促進和/或增強化療耐藥，而導致腫瘤復發。研究表明，CCNE1高表達可能通過向腫瘤細胞提供更高的增殖活性和更低的凋亡活性而賦予其生長優勢。總而言之，文獻[10-11]和本研究結果提示具有CCNE1擴增的卵巢癌患者具有更差的預后。盡管目前尚沒有直接針對CCNE1蛋白的靶向藥物獲得批準，但CCNE1擴增可能預測患者對CDK2抑制劑的敏感度，目前針對CDK2基因的藥物正在進行臨床試驗[12]。

綜合上述，CCNE1基因高表達是卵巢癌總生存的重要的不良預后因子，開發針對CCNE1基因的靶向治療具有重要的臨床意義。

參考文獻

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