抗甲狀腺功能亢進癥藥物致胰島素自身免疫綜合征流行病學(xué)分析*

王夢雷，余舒樂，宋昌龍，陳紅斗

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院藥學(xué)部，宿遷 223800)

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是以低血糖為主要臨床癥狀的一種由胰島素結(jié)合自身抗體所導(dǎo)致的罕見疾病[1]。自1972年該病被報道以來，中國相關(guān)病例的報道也逐漸增多，但其發(fā)病原理研究仍在進行中。中國地區(qū)IAS主要以彌漫性毒性甲狀腺腫應(yīng)用巰基藥物后發(fā)病為主[2]。目前研究認為，含巰基的藥物可使內(nèi)源性胰島素分子雙硫鍵裂解，導(dǎo)致某些自身抗原暴露，從而引發(fā)自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生胰島素自身抗體(insulin autoantibody，IAA)。IAA可逆性結(jié)合大量胰島素，形成無生物活性復(fù)合物，但當(dāng)該復(fù)合物解離時，大量胰島素被釋放出來，引起血糖急劇下降，導(dǎo)致低血糖[3]。關(guān)于抗甲狀腺功能亢進癥(甲亢)藥物引發(fā)IAS的流行病學(xué)研究筆者尚未見報道。筆者統(tǒng)計了近20年來中國甲亢藥物治療后發(fā)生IAS的報道病例，對其藥物流行病學(xué)進行分析，以期闡明特征，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 從中國醫(yī)院數(shù)字圖書館(CHKD)全文期刊數(shù)據(jù)庫搜集1996年1月—2016年12月學(xué)術(shù)期刊報道的甲亢繼發(fā)IAS個案報道，關(guān)鍵詞為“甲狀腺功能亢進癥/Graves病”“胰島素自身免疫綜合征”，符合要求個案共計102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合IAS診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在未使用外源性胰島素情況下檢測出高濃度血免疫活性胰島素和高效價胰島素自身抗體，引發(fā)自發(fā)性低血糖。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他導(dǎo)致低血糖的疾病者。

1.2研究方法 采用描述流行病學(xué)分析方法對病例性別、年齡、甲亢用藥情況、低血糖后治療方案進行分析，數(shù)據(jù)采用Excel2007版軟件進行整理統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1性別年齡分布及特征 按患者性別與不同年齡段進行統(tǒng)計，結(jié)果見圖1。

由圖1結(jié)可知，本病患者多發(fā)生在>20～50歲(占發(fā)病總?cè)藬?shù)的74.5%)，其中女性60.78%，尤其在該病的高發(fā)年齡段，女性占比高達73.7%。數(shù)據(jù)顯示，女性患者占比高，但參考其基礎(chǔ)疾病甲亢的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[4]，甲亢患者女性占76.03%，所以女性患者占比高的原因主要是由其基礎(chǔ)疾病例數(shù)較高而引起，并不能說明女性患者更容易發(fā)生IAS。所以，IAS的發(fā)病率與性別無關(guān)。

圖1 甲亢合并IAS患者性別與年齡分布

2.2引發(fā)IAS的甲亢藥物種類及占比 按用藥種類統(tǒng)計，分為只用甲巰咪唑的甲巰咪唑(MMI)組、只用丙硫氧嘧啶的丙硫氧嘧啶(PTU)組、二種藥物都使用的混合(MIX)組及其他藥物組4種類型。統(tǒng)計結(jié)果見表1。有8例患者用藥史不明確，未計入。

表1 不同用藥種類統(tǒng)計

n=102

由表1可知，引起本病主要藥物為甲巰咪唑，占總例數(shù)78.43%，丙硫氧嘧啶為3.92%。二種藥物均使用的病例則無法判斷哪種藥物為誘發(fā)IAS作用，或者為二者均起到誘因作用。

2.3再次使用MMI引發(fā)IAS的療程特征分析 MMI組有20例患者低血糖癥狀是在甲亢復(fù)發(fā)后再次使用甲巰咪唑后出現(xiàn)，說明首次使用甲巰咪唑未發(fā)生IAS的患者，再次使用該藥仍有可能發(fā)生IAS。針對患者用藥療程進行統(tǒng)計，結(jié)果見表2。

表2中，首次用藥療程10～180 d，兩次治療間隔1～36個月，再次用藥至出現(xiàn)IAS的時間7～30 d。對首次用藥療程與再次用藥療程進行對比可以發(fā)現(xiàn)，再次用藥療程小于或等于首次用藥療程。

2.4甲亢藥物引發(fā)IAS病例的后續(xù)藥物治療方案分析 根據(jù)發(fā)生低血糖后不同治療方案進行分組統(tǒng)計，停止使用抗甲亢藥物52例，占總例數(shù)的50.98%；更換MMI為PTU共計36例，占總例數(shù)的35.29%；治療方案不明共計14例。3組低血糖癥狀經(jīng)治療后均緩解。從治療方案中可知，86.27%病例采取停止或更換抗甲亢藥物，并取得了很好的療效。所以，停止或更換抗甲亢藥物是治療IAS的前提。

表2 再次使用甲巰咪唑出現(xiàn)低血糖癥狀患者的用藥療程

首次用藥療程/d間隔時間/個月再次用藥療程/d例數(shù)401030260152021801720360101431036711201304301152205202603301

3 討論

3.1再次使用MMI發(fā)生IAS的時間等于或小于首次使用MMI的原理探索 表2中反映出再次應(yīng)用MMI治療后發(fā)生IAS的時間短于或等于首次使用MMI的時間。針對其中的可能原因，筆者搜集了相關(guān)的研究資料，認為主要與以下3點相關(guān)：①只有高滴度IAA才會引發(fā)低血糖。有研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，使用巰基藥物的部分患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了IAA，但不一定出現(xiàn)低血糖癥狀。在此基礎(chǔ)上，魯揚等[7]對IAA的滴度進行了量化研究，發(fā)現(xiàn)IAA滴度<5%的患者均無癥狀，而IAA滴度>30%患者則出現(xiàn)低血糖癥狀。所以，可以認為第一次使用甲巰咪唑的患者體內(nèi)未出現(xiàn)IAA，或者出現(xiàn)了IAA，但滴度未達到引發(fā)低血糖的程度。②疾病是患者體內(nèi)出現(xiàn)IAA的原因之一。有研究顯示[7]，3例患者前12周使用甲巰咪唑未測出IAA，但在用藥24周后測出IAA。如果是藥物引起患者體內(nèi)出現(xiàn)IAA，則應(yīng)當(dāng)在用藥的前12周內(nèi)即可檢測出IAA，但實驗結(jié)果并非如此。停止使用誘發(fā)IAS藥物后80%患者可在1～3個月內(nèi)自愈，而表2中，大部分患者的停藥時間均超過3個月，有的甚至達36個月。所以，可以推測患者體內(nèi)出現(xiàn)IAA的原因不能單一地認為是藥物所致，疾病導(dǎo)致的機體病理變化也應(yīng)當(dāng)是其中的原因[8-10]。在71例IAS的回顧性分析中也發(fā)現(xiàn)21例患者無用藥史[11]，說明藥物在IAS發(fā)病中的作用并不是主要的或必要的。③隨著疾病病程的延長，患者體內(nèi)出現(xiàn)IAA，且IAA滴度隨病程延長不斷升高。研究顯示[7]，在相同用藥條件下，12周未測出IAA，而24周后測出IAA。這一推論也可以解釋為什么“再次使用甲巰咪唑誘發(fā)IAS的時間短于或等于首次使用甲巰咪唑的療程”，因為再次使用甲巰咪唑時，患者體內(nèi)的IAA已經(jīng)存在，或者IAA的滴度已經(jīng)比第一次用藥時增高。

3.2低血糖治療方案選擇 IAS治療主要是停止使用誘發(fā)藥物，給予少量、多餐、低糖、高蛋白和高纖維飲食，反復(fù)低血糖者可給予糖皮質(zhì)激素[12-14]。本研究中50.98%患者停止使用任何抗甲亢藥物，反復(fù)發(fā)作的低血糖患者加用糖皮質(zhì)激素，35.29%患者將甲巰咪唑更換為丙硫氧嘧啶后患者低血糖癥狀也出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，占所有病例的35.29%。所以在甲巰咪唑引起的IAS病例中，部分患者仍可嘗試使用丙硫氧嘧啶進行甲亢治療[15-16]。

本研究回顧性分析了近20年內(nèi)使用抗甲狀腺藥物的甲亢患者發(fā)生IAS的流行病學(xué)相關(guān)特征，結(jié)合國內(nèi)外研究結(jié)果推測甲亢會使部分患者體內(nèi)IAA滴度不斷升高。這提醒臨床醫(yī)師在診療過程中注意，部分甲亢患者的IAS發(fā)病概率可能隨著病程延長或病情控制不佳而升高。