藥物相互作用下華法林的安全性和有效性研究

李偉恩 譚麗蓉 彭宇程 黃睿林

【摘要】 目的 通過監測患者使用華法林并聯用其他藥物后的臨床療效是否存在影響， 及其不良反應是否增加， 為臨床合理用藥提供依據， 實現規范化、個體化給藥。方法 回顧性分析300例使用華法林并聯用其他藥物患者的臨床資料， 記錄分析患者的華法林主要用藥情況、用藥劑量及INR國際標準化比值（INR）監測， 使用華法林的不良反應及INR與不良反應發生的關系， 華法林合并用藥情況。合并用藥情況。結果 300例患者共監測INR 836次， INR在1.5～3.0占45.58%， INR范圍0.81～7.13， 平均INR為（1.78±0.86）。使用華法林的不良反應發生率為8.67%（26/300）， 未見腦、腎臟出血， 腎、肝功能測定結果均在正常范圍內， 其中大便潛血12例， 占46.15%;皮膚黏膜出血8例， 占30.77%;牙齦出血6例， 占23.08%。INR與不良反應發生的關系：26例發生不良反應的患者中， 5例INR為1.5～2.0， 占19.23%;14例INR為2.0～3.0， 占53.85%;7例INR>3.0， 占26.92%。與華法林發生相互作用的71種藥物中， 合用后能使抗凝作用增強的藥物有55種（77.46%）， 作用減弱的藥物6種（8.45%）， 可能增強或減弱的藥物4種（5.63%）， 兩藥副作用均增加的藥物6種（8.45%）。結論 華法林與部分藥物聯用可因藥物相互作用而導致患者發生出血， 開展華法林臨床藥學監護對預防出血發生具有重要意義。

【關鍵詞】 華法林;相互作用;安全性;有效性;國際標準化比值;出血

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.077

華法林是目前臨床應用最廣泛的口服抗凝藥物， 主要用于治療肺栓塞、下肢深靜脈血栓等血栓栓塞性疾病， 預防心房顫動（房顫）及心臟瓣膜置換引起的血栓， 從而降低心肌梗死的復發率及梗死后血栓栓塞發生的危險[1]。國內臨床醫生對于如何應用華法林存在很多顧慮和誤區[2]。為此， 本研究收集本院心血管內科使用華法林并聯用其他藥物的300例患者， 就可能由于藥物相互作用而導致的出血發生情況進行回顧性分析， 為促進臨床合理用藥提供參考， 現具體報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集2015年1月～2017年12月本院心血管內科使用華法林的300例住院患者作為研究對象， 其中男179例， 女121例;年齡26～82歲， 平均年齡（62.77±11.43）歲。

1. 2 方法 對所有患者的病歷資料進行回顧性分析。記錄患者的疾病狀況、華法林應用、INR監測、合并用藥和出血發生情況。根據華法林藥品說明書、《新編藥物學（第17版）》、《華法林抗凝治療的中國專家共識》及相關文獻， 篩選出合并用藥中可能存在相互作用的藥物， 并分析其可能導致的出血等不良反應發生情況。

1. 3 觀察指標及判定標準

1. 3. 1 住院期間影響華法林療效指標 ①住院總天數;②服用華法林總天數;③從服用華法林至INR達標（2.0～3.0時）的天數;④是否出現INR>3.0;⑤是否發生華法林相關出血不良反應;⑥出院時的INR。

1. 3. 2 住院期間華法林安全性評價指標 主要為出血， 包括腦、胃腸道、腎臟、皮膚黏膜等出血。出血程度分級：①嚴重出血：最為致命， 威脅生命或可能致命的出血， 需要輸血或手術干預治療;②輕微出血：包括明顯或隱性的胃腸道出血、咯血、鼻衄、肉眼血尿、皮下淤血， 失血導致的貧血、中等程度的慢性失血等。

1. 3. 3 住院期間使用華法林的不良反應因果關系判定 根據患者住院期間疾病狀況、合并用藥、華法林劑量變化及合并用藥前后INR變化等情況， 評價發生的出血相關性， 并排除疾病及生理因素等因素導致的出血。

2 結果

2. 1 華法林主要用藥情況 300例使用華法林的住院患者中， 臨床適應證：心房顫動148例， 占49.33%;深靜脈血栓63例， 占21.00%;心臟瓣膜病52例， 占17.33%;起搏器或靜脈支架植入術后26例， 占8.67%;腦、肺梗死11例， 占3.67%。見表1。

2. 2 華法林用藥劑量及INR監測 華法林使用日劑量最小0.75 mg， 最大6.00 mg， 平均日劑量為（2.45±0.85）mg。服用時間最短3 d， 最長23 d。進行劑量調整73例， 占24.33%;其中， 增加華法林劑量30例， 暫停或減小劑量43例。住院期間檢測INR 836次， 范圍0.81～7.13， 平均INR為（1.78±0.86）。住院患者檢測INR最少4次， 最多11次， 平均檢測INR次數（3.0±1.2）次。INR分布情況：386次<1.5， 占46.17%;193次1.5～2.0， 占23.09%;188次2.0～3.0， 占22.49%;69次>3.0， 占8.25%。

2. 3 使用華法林的不良反應及INR與不良反應發生的關系 使用華法林的不良反應發生率為8.67%（26/300）， 未見腦、腎臟出血， 腎、肝功能測定結果均在正常范圍內， 具體不良反應表現如下：大便潛血12例， 占46.15%;皮膚黏膜出血8例， 占30.77%;牙齦出血6例， 占23.08%。INR與不良反應發生的關系：26例發生不良反應的患者中， 5例INR為1.5～2.0， 占19.23%;14例INR為2.0～3.0， 占53.85%;7例INR>3.0， 占26.92%。

2. 4 華法林合并用藥情況 經查閱與華法林發生相互作用的71種藥物中， 合用后能使抗凝作用增強的藥物有55種（77.46%）， 作用減弱的藥物6種（8.45%）， 可能增強或減弱的藥物4種（5.63%）， 兩藥不良反應均增加的藥物6種（8.45%）。見表2。

3 討論

常見影響華法林療效的藥物可分為以下幾類。①影響維生素K吸收的藥物：包括頭孢類抗菌藥物， 可以直接降低維生素K依賴性凝血因子的合成， 從而使得INR升高[3]。人體對于維生素K的吸收主要靠腸道內細菌， 長期使用抗菌藥物容易導致人體菌群失調， 影響人體對于維生素K的吸收， 大部分維生素K環氧化還原酶與華法林結合， 致使凝血因子合成減少， 使得華法林競爭性地拮抗維生素K的作用加強， 增加華法林的抗凝效果， 患者INR升高， 從而加重出血危險[4]。

②血漿蛋白結合率高的藥物：這類藥物主要為非甾體類抗炎藥， 如阿司匹林、保泰松、塞來昔布等， 與華法林合用時可競爭性結合血漿蛋白， 導致游離的華法林增加， 使抗凝活性增強[5]。其次， 與華法林代謝類似， 塞來昔布的代謝主要通過CYP2C9， 兩者競爭代謝酶， 導致華法林代謝受阻， 血藥濃度升高[6]。③抑制肝臟CYP酶系活性的藥物：包括大環內酯類、他汀類調血脂藥物、胺碘酮等通過抑制肝臟CYP酶系活性從而降低華法林在體內的清除率， 增強其抗凝作用[7]。④誘導肝臟CYP酶系活性藥物：這類藥物包括苯巴比妥、卡馬西平等， 可以誘導肝臟CYP酶系活性， 從而增強華法林的代謝， 降低其抗凝活性[8， 9]。⑤中藥：部分中草藥會影響華法林的抗凝作用， 如當歸、鹿銜草、大蒜等， 多種中草藥與華法林存在相互作用， 提示在臨床應用華法林的同時， 重視中草藥對抗凝作用的影響[10]。

綜上所述， 由于許多藥物會影響華法林的藥效， 長期服用華法林的患者應盡量避免與會出現相互作用的藥物合用， 需要增加或停用這類藥物時應及時檢測INR， 以調整華法林的用量， 并可通過監測血藥濃度， 開展基因檢測， 實現規范化給藥。

參考文獻

[1] 段福彥. 華法林的相互作用及安全應用研究. 中國衛生標準管理， 2014， 5（13）：58-59.

[2] 中華醫學會心血管病學分會， 中國老年學學會心腦血管病專業委員會. 華法林抗凝治療的中國專家共識. 中華內科雜志， 2013， 52（1）：76-82.

[3] 韓爽， 毛齊學， 劉文秀， 等. 影響凝血酶原時間的國際標準化比值準確性的因素分析. 中國當代醫藥， 2013， 20（14）：114-115， 117.

[4] 張瑜， 游鵬程， 鄭秋山. 115例華法林臨床應用調查分析. 中國藥物警戒， 2011， 8（9）：524-527.

[5] 唐蓮， 李曉英， 趙富麗. 華法林導致多次消化道出血1例. 中國藥物警戒， 2014， 11（6）：377-378.

[6] 林橋松. 華法林與其他藥物的相互作用及其安全性分析. 海峽藥學， 2014， 26（1）：115-116.

[7] 王曦林， 余海清， 舒紅利. 華法林與有關藥物的相互作用及安全應用研究. 中國社區醫師， 2016， 32（2）：13-14.

[8] 張秀杰. 華法林臨床應用中的相互作用及其安全性分析. 航空航天醫學雜志， 2014， 25（2）：217-218.

[9] 楊周生， 鄭萍. 臨床藥師對華法林藥物相互作用的病例分析和干預. 中國合理用藥探索， 2014， 11（1）：36-39.

[10] 張彥麗， 王景紅， 顧媛媛， 等. 華法林與中草藥的相互作用. 中國藥物警戒， 2011， 8（1）：41-45.

[收稿日期：2019-02-14]