一貫煎加味治療圍絕經(jīng)期婦女干眼的療效觀察

李群英，曹興偉，李妍，馮小梅

干眼是由于淚液的量或質(zhì)或流體動力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和（或）眼表損害，從而導(dǎo)致眼部不適癥狀及視功能障礙的一類疾病[1]。圍絕經(jīng)期的女性因卵巢功能減退、性激素水平降低導(dǎo)致淚液分泌功能障礙，淚膜結(jié)構(gòu)和功能異常，以及心理因素的變化導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，容易出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀，因而干眼的發(fā)病率較高。本研究采用前瞻性隨機(jī)雙盲對照研究方法，選取2015年7月—2017年6月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院眼科門診確診為干眼，且中醫(yī)辨證為陰虛肝郁證的圍絕經(jīng)期婦女90例（90只眼）隨機(jī)分組對照觀察，首次采用一貫煎加味進(jìn)行治療，并與安慰劑進(jìn)行對比，以評價中藥一貫煎加味治療圍絕經(jīng)期婦女干眼的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年7月—2017年6月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院眼科門診確診為干眼，且中醫(yī)辨證為陰虛肝郁型的圍絕經(jīng)期婦女90例（90只眼，以右眼為評價眼），年齡在45～55歲，采用前瞻性雙盲隨機(jī)對照研究方法，隨機(jī)分為兩組，每組各45例（45只眼）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等眼部主觀癥狀之一，加上下面兩項(xiàng)中之任一項(xiàng)即可診斷干眼。（1）BUT＜5 s或SchirmerI試驗(yàn) （無表面麻醉）＜5 mm/5 min；（2）5 s＜BUT≤10 s或 5 mm/5 min＜Schirmer I試驗(yàn) （無表面麻醉）≤10 mm/5 min時，同時有角結(jié)膜熒光素染色陽性。

圍絕經(jīng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：年齡在45～55歲的女性，伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀。

中醫(yī)陰虛肝郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：眼癥同上，全身兼見情志不舒、或腰膝酸軟、或頭暈耳鳴、或心煩失眠、或咽干口燥、舌紅少津、脈細(xì)弱或虛弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

未用其他藥或停用其他藥物2周以上；不伴有其它眼病；經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會審核通過，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡＜45 周歲或＞55 周歲；（2）伴有自身免疫性疾病；（3）伴有糖尿病、心腦血管疾病、肝腎功能及凝血功能障礙者；（4）過敏體質(zhì)及精神病患者；（5）未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全者。

1.5 治療方法

治療組45例 （45只眼）口服中藥一貫煎加味（藥物組成：生地黃20 g、枸杞子15 g、北沙參10 g、麥冬 10g、當(dāng)歸 10g、川楝子 5g、白芍 15g、茯苓 12g、白術(shù)12 g、甘草6 g、密蒙花15 g、決明子15 g。 選用四川新綠色藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥配方顆粒，由中藥房統(tǒng)一調(diào)配，每2劑裝1盒，每盒分成6格）每日3次，每次1格，飯前30 min開水沖服。對照組45例（45只眼）口服維生素C，每日3次，每次0.1 g，飯前30 min溫水吞服。兩組患者均同時滴用0.1%玻璃酸鈉滴眼液（海露），每日3次。連續(xù)治療4周。

1.6 觀察指標(biāo)

參照2013《干眼臨床診療專家共識》[1]設(shè)計，各指標(biāo)觀察時間為治療前1 d和治療4周結(jié)束后，以右眼作為評價眼。治療前后均需檢查血常規(guī)及肝腎功能。（1）眼部主觀癥狀：干澀感、異物感、燒灼感、眼癢、畏光、眼紅、視疲勞等，以干眼問卷方式調(diào)查，依據(jù)輕重程度計分。無癥狀為0分；偶有癥狀為1分；癥狀經(jīng)常出現(xiàn)為2分；癥狀持續(xù)不能緩解為3分[4]。（2）淚膜破裂時間(breakup time，BUT)：使用熒光素鈉眼科檢測試紙 （天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)）將蘸濕部分輕觸結(jié)膜囊，囑患者眨眼3或4次，自最后一次瞬目后自然平視睜眼至角膜出現(xiàn)第1個黑斑的時間計算，測3次，取平均值。BUT＞10 s視為正常。（3）基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer I test,SIT）不用表面麻醉，將淚液檢測濾紙條（天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)）一端反折5 mm置于被測眼下瞼結(jié)膜囊的中外1/3交界處，另一端自然下垂，矚患者輕輕閉眼，5 min鐘后取出濾紙，目測濾紙濕潤長度。濕長＞10 mm/5 min視為正常。（4）角膜熒光素染色（Fluorescent staining，F(xiàn)L）：使用熒光素試紙條，鈷藍(lán)濾光片下觀察，F(xiàn)L評分采用12分法：將角膜分為4個象限，每個象限為0～3分，無染色為0分，1～30個點(diǎn)狀著色為1分，＞30個點(diǎn)狀著色但染色未融合為2分，出現(xiàn)角膜點(diǎn)狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3分。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

疾病療效標(biāo)準(zhǔn)：參照國家中醫(yī)藥管理局頒發(fā)的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]結(jié)合臨床實(shí)際制定。（1）治愈 主觀癥狀消失，SIT＞10 mm/5 min，BUT＞10 s，F(xiàn)L為陰性；（2）顯效 主觀癥狀明顯改善，5 mm/5 min＜SIT＜10 mm/5 min，BUT 時間延長，F(xiàn)L 評定為 1分；（3）有效 主觀癥狀改善，SIT值較前增加，BUT時間較前延長，F(xiàn)L評定為1～2分；（4）無效 主觀癥狀無改善，SIT、BUT、FL評定均無明顯變化。

癥狀療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》根據(jù)尼莫地平法[4]計算：療效指數(shù)（%）=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%。療效指數(shù)≥90%為治愈，90%＞療效指數(shù)≥60%為顯效，60%＞療效指數(shù)≥30%為有效，療效指數(shù)＜30%為無效。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（xˉ±s）表示，一般資料及兩組治療前后比較，服從正態(tài)分布者采用成組t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較

治療前，治療組患者平均年齡為（49.5±3.2）歲，平均病程為（10.77±6.07）個月。對照組患者平均年齡為（49.3±3.0）歲，平均病程為（11.08±6.46）個月。兩組患者在年齡、病程方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后眼部主觀癥狀積分比較

治療前兩組患者的主觀癥狀積分無明顯差異（t=0.41，P=0.68），治療4周后兩組患者主觀癥狀積分均較治療前降低（治療組 t=19.644，P＜0.001，對照組 t=24.345，P＜0.001）；治療組較對照組主觀癥狀積分降低 （t=-2.688，P=0.009），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。 （表1）

表1 兩組患者治療前后眼部主觀癥狀積分比較（xˉ±s，分）

2.3 兩組患者治療前后SIT值變化比較

治療前兩組患者的SIT值比較無統(tǒng)計學(xué)差異（t=0.061，P=0.952）；治療4周后兩組患者SIT值較治療前均有增加（治療組 t=-13.592，P＜0.001，對照組 t=-9.798，P＜0.001）；治療組 SIT 值較對照組增加（t=3.92，P＜0.001），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。（表 2）

表 2 兩組患者治療前后 SIT值比較（xˉ±s，mm/5 min）

2.4 兩組患者治療前后BUT變化比較

治療前兩組患者的BUT比較無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.00，P=1.00）；治療4周后兩組患者BUT與治療前比較均延長（治療組 t=-12.179，P＜0.001，對照組t=-7.22，P＜0.001）；治療組較對照組 BUT延長 （t=2.759，P=0.007），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。 （表 3）

表3 兩組患者治療前后BUT變化情況比較（xˉ±s，s）

2.5 兩組患者治療前后FL評分變化比較

治療前兩組患者的FL評分比較無明顯差異（t=0.195，P=0.846）治療4周后兩組患者FL評分與治療前比較均有顯著降低 （治療組t=7.904，P＜0.001，對照組t=7.576，P＜0.001)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組較對照組FL評分降低更明顯 （t=-1.880，P＜0.001），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。（表4）

表4 兩組患者治療前后FL變化比較（xˉ±s，分）

2.6 兩組患者綜合臨床療效比較

治療4周后，治療組的總有效率為91.11%；對照組為75.55%。兩組患者總有效率比較（χ2=3.92，P=0.048），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。（表5）

表5 兩組綜合臨床療效比較（例數(shù)）

2.7 安全性

治療后兩組患者均未出現(xiàn)明顯副作用及不良反應(yīng)，治療前和治療4周后血常規(guī)及肝腎功檢查均未見異常。

3 討論

干眼是以淚膜穩(wěn)定性異常為特征和伴隨眼部不適的臨床常見的一種多因素眼表疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為[6]，干眼的發(fā)病原因除了與眼表的改變、基于免疫的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及性激素水平降低等有關(guān)以外，還與全身基礎(chǔ)疾病、心理、環(huán)境等多種因素密切相關(guān)。圍絕經(jīng)期女性因卵巢功能減退、性激素水平下降，引起淚腺組織萎縮，細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致淚液分泌功能下降[7]；此外，女性為了適應(yīng)社會發(fā)展的需要，承擔(dān)著極大的學(xué)習(xí)、工作和生活壓力，導(dǎo)致心理和生理上的雙重緊張。在長期抑郁、焦慮的狀態(tài)下，細(xì)胞免疫與體液免疫功能下降，容易引起基于免疫的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致淚液質(zhì)、量或流體動力學(xué)異常，淚液滲透壓增高，淚膜穩(wěn)定性下降，形成干眼。

單純應(yīng)用人工淚液替代治療只能暫時緩解癥狀；激素、非甾體藥物、以及免疫抑制劑類滴眼液雖有減輕炎癥反應(yīng)的作用，但可能產(chǎn)生一定的副作用，并且眼液中所含的防腐劑會引起眼表的損害，加重干眼癥狀；硅膠眼罩、治療性角膜接觸鏡、淚道栓塞等干預(yù)方法，雖能暫時延長淚液在眼表停留的時間，但同樣存在一定的缺陷和局限性；性激素替代療法治療圍絕經(jīng)期干眼成為近幾年研究的熱點(diǎn)，但其療效的不確定性以及可能產(chǎn)生的并發(fā)癥讓患者不易接受。因此，尋找一種能夠簡便、有效、安全地減輕或緩解干眼癥狀，提高患者生活質(zhì)量的治療方法具有極為重要的臨床意義。

干眼癥屬于中醫(yī)學(xué)的 “白澀癥”“神水將枯”范疇。《素問·金匱真言論》[8]曰：“東方青色，入通于肝，開竅于目，藏精于肝。 ”《素問·宣明五氣篇》[8]曰：“五臟化液…肝為淚。”《素問·上古天真論》[8]曰：“女子七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭……。”《靈樞·大惑論》[8]曰：“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精。”因“肝開竅于目”“淚為肝之液”“肝受血而能視”，女子到了49歲左右全身生理機(jī)能衰退，腎氣漸衰，天癸已竭，月事將斷，肝血虧損，五臟六腑之精氣不能上注于目，目失濡養(yǎng)，則致眼干澀、視物模糊、畏光刺痛等干眼諸癥。由于肝為剛臟，主疏泄，體陰而用陽，喜條達(dá)而惡抑郁，若肝腎精血不足，肝體失養(yǎng)，肝之疏泄失常，氣機(jī)郁滯，阻塞竅道，導(dǎo)致陰精不能上承潤目，則會加重干眼而出現(xiàn)“神水將枯”之癥候。由此可見，圍絕經(jīng)期女性發(fā)生干眼的主要病機(jī)為肝腎陰虛、肝氣郁滯。

一貫煎為主治“陰虛肝郁”的代表名方。方中重用生地黃滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎為君，內(nèi)寓滋水涵木之意；配當(dāng)歸、枸杞子養(yǎng)血、滋陰柔肝，沙參、麥冬滋養(yǎng)肺胃，養(yǎng)陰生津，意在佐金平木，扶土制木；佐以少量川楝子疏肝泄熱，理氣解郁，復(fù)其肝臟條達(dá)之性。本研究在原方中加入白芍、白術(shù)、茯苓、甘草以助健脾益氣養(yǎng)血之力；加密蒙花、決明子以增清肝養(yǎng)陰、明目之功。諸藥合用，使肝體得養(yǎng)，肝氣得舒，五臟六腑之精氣皆上注于目，目得滋潤，則干眼諸癥可解。

現(xiàn)代藥理研究表明[9]，一貫煎方藥中含有人體生命活動所必需的微量元素以及皂苷、植物甾醇、三萜類、內(nèi)酯、香豆素及黃酮類化合物，具有保肝、抑制肝纖維化、抗缺氧、抗疲勞、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗感染和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫與體液免疫的作用，能降低血清中促卵泡素水平，升高血清中雌二醇水平，明顯改善圍絕經(jīng)期癥狀。密蒙花富含黃酮類化合物，其結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性雄激素結(jié)構(gòu)相似，可能發(fā)揮類雄激素樣作用，從而減輕性激素分泌減少導(dǎo)致的干眼不適癥狀[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療組在有效緩解圍絕經(jīng)期干眼患者的眼部主觀癥狀、促進(jìn)淚液分泌、延長BUT、恢復(fù)角膜病損、提高綜合臨床療效方面較對照組效果更顯著（P<0.05）。且能夠通過中醫(yī)整體觀進(jìn)行全身調(diào)理，調(diào)節(jié)患者的植物神經(jīng)功能，減輕患者的精神神經(jīng)癥狀，提高患者的視覺質(zhì)量及生活質(zhì)量。但其是否真的能夠改變圍絕經(jīng)期婦女的性激素水平還有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究證明。

綜上所述，對于辨證為陰虛肝郁證的圍絕經(jīng)期婦女干眼，在局部應(yīng)用玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)眼的同時，加用中藥配方顆粒一貫煎加味沖服可較快而明顯地改善干眼患者的主觀癥狀和客觀指標(biāo)，這是一種安全有效、給藥途徑簡單、服用方便、副作用少、患者能長期堅(jiān)持的治療干眼的方法，具有一定的臨床應(yīng)用價值。