糖明組方聯(lián)合康柏西普治療糖尿病性黃斑水腫臨床觀察

張滄霞，楊來(lái)慶，葛含笑

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病微血管病變嚴(yán)重并發(fā)癥，是主要的致盲疾病之一。糖尿病性黃斑水腫（diabetic macuuar edema，DME）可發(fā)生在DR的任何時(shí)期，表現(xiàn)為視力下降、視物變形。長(zhǎng)期DME嚴(yán)重影響視覺(jué)及生活質(zhì)量。治療上主要采用激光光凝、玻璃體手術(shù)、玻璃體腔注射激素或抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，中醫(yī)藥可延緩DME病情進(jìn)展，促進(jìn)視力恢復(fù)[1-2]。本研究采用自擬糖明組方聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療該病，評(píng)價(jià)其有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月—2017年12月我院收治的DME患者120例（120只眼），采用隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)，分為對(duì)照組（康柏西普玻璃體腔注射組）、中藥組（自擬糖明組方組）、實(shí)驗(yàn)組（康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合自擬糖明組方）。對(duì)照組40例（40只眼），男17例，女23例；左眼21例，右眼19例；糖尿病病程3～22 年，平均（7.88±1.52）年，DME 病程 1～8 周，平均（4.45±0.72）周；中藥組 40 例，男 19 例，女 21 例；左眼17例，右眼23例；糖尿病病程3～21年，平均（7.53±1.45）年，DME 病程 1～9 周，平均（4.27±0.91）周；實(shí)驗(yàn)組40例，男20例，女20例；左眼22例，右眼 18 例；糖尿病病程 4～23 年，平均（8.26±1.34）年，DME 病程 1～12 周，平均（4.93±0.48）周。各組資料經(jīng)方差分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-5]：（1）有糖尿病史，散瞳后間接檢眼鏡檢查及熒光素眼底血管造影 （fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA）確診 DR。 （2）癥狀表現(xiàn)為早期眼部有輕度視物模糊自覺(jué)癥狀，病久可有不同程度視力減退，眼前黑影飛舞，或視物變形，甚至失明。（3）DME體征表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫增厚。（4）中醫(yī)辨證為氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀阻型，臨床表現(xiàn)為神疲乏力，氣短懶言，口干咽燥，自汗，便干或稀溏；視物模糊，或視物變形，或眼前黑花飄舞；舌胖嫩，紫黯或有瘀斑，脈沉細(xì)無(wú)力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡 18～65 歲，男女不限；（2）自愿參加本臨床觀察，堅(jiān)持足療程治療；（3）FFA診斷為DR；（4）光學(xué)相干斷層掃描儀 （Optical Coherence Tomography，OCT）檢查顯示黃斑水腫，黃斑中心厚度（central macular thickness，CMT）≥300 μm，視網(wǎng)膜無(wú)增生組織或瘢痕，黃斑無(wú)牽拉因素；（5）單眼入組，若雙眼病變選CMT高的1只眼；（6）最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）0.1～0.4；（7）無(wú)眼內(nèi)藥物注射治療史；（8）無(wú)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、青光眼等眼病史；（9）空腹血糖≤10.0 mmol/L，血壓控制在120/80 mmHg～140/90 mmHg，血脂≤6.1 mmol/L、肝腎功能化驗(yàn)指標(biāo)≤正常值1.5倍。（10）研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）屈光介質(zhì)混濁影響眼底觀察；（2）接受過(guò)黃斑格柵光凝、球內(nèi)注射或其他眼科手術(shù)；（3）有其他引起黃斑水腫的疾病；（4）另眼DME觀察期內(nèi)病情進(jìn)展且不接受黃斑格柵光凝，需抗VEGF治療；（5）有嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病及感染性疾??；（6）入組前4周應(yīng)用過(guò)中藥制劑及糖皮質(zhì)激素；（7）妊娠哺乳期女性及臨床資料不全脫離研究者；（8）嚴(yán)重精神病患及不能配合檢查的患者。

1.5 研究方法

對(duì)照組：予0.5%左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，注射前3 d采取每日4次或術(shù)日12次以上，常規(guī)內(nèi)眼術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)前散瞳；顯微鏡下貼膜、開瞼，聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊，鹽酸奧布卡因滴眼液點(diǎn)眼共3次，以專用29 G注射器抽取康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格2 mg，0.2 ml）0.05 ml自角膜緣后 3.5～4 mm 垂直扎入球心，推注藥物，行前房穿刺后檢測(cè)光感；妥布霉素地塞米松眼膏涂結(jié)膜囊，包扎。術(shù)后4 h監(jiān)測(cè)視力、眼壓；術(shù)后0.5%左氧氟沙星滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液每日4次，共1周。首次注射后4周、8周重復(fù)注射，觀察3個(gè)月。

中藥組：糖明組方，密蒙花10 g、鬼箭羽10 g、車前子 10 g、黃精 10 g、槐花 10 g、三七粉 3 g、黃連 5 g、茯苓20 g、葛根15 g、柴胡8 g、肉桂3 g。由我院中藥房統(tǒng)一煎制，取濃煎劑200 ml，每日1劑，早晚飯前30 min分服，療程3個(gè)月。

實(shí)驗(yàn)組：口服糖明組方3個(gè)月聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療，注射間隔同對(duì)照組。

觀察期3組均予辨證施護(hù)：（1）基礎(chǔ)干預(yù)：合理飲食，忌食辛辣、燥熱之品；（2）合理運(yùn)動(dòng)：以步行為主，避免重體力勞動(dòng)及較劇烈體育運(yùn)動(dòng)，惜目力；（3）心理調(diào)攝：使患者心情開闊，七情和暢；（4）控制原發(fā)病：在內(nèi)科指導(dǎo)下控制血糖等指標(biāo)。

1.6 療效指標(biāo)

中醫(yī)證候積分：根據(jù) 《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］分別于治療前、后對(duì)視物模糊或黑花飄舞、口干咽燥、神疲乏力、便干或稀溏、舌胖嫩紫黯及脈沉細(xì)無(wú)力進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)病情以無(wú)、輕度、中度、重度分別記為0分、2分、4分、6分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。

BCVA改善情況：采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表測(cè)試，于入組時(shí)、治療后3個(gè)月檢測(cè)，視力提高2行及以上、視力不變或提高1行、視力提高不足1行分別計(jì)入改善、穩(wěn)定、無(wú)效。

CMT變化：分別于治療前、后用OCT檢測(cè)，每4周1次至3個(gè)月、6個(gè)月。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］，分為顯效、有效、無(wú)效3級(jí)。顯效：視力提高2行及以上或OCT檢查原黃斑水腫高點(diǎn)降低50%以上；同時(shí)，中醫(yī)證候積分減少≥70%；不能達(dá)到以上全部指標(biāo)者歸入下一級(jí)。有效：視力穩(wěn)定或提高1行或OCT檢查原黃斑水腫高點(diǎn)降低20%以上；或中醫(yī)證候積分減少≥30%。無(wú)效：視力提高不足1行，黃斑水腫無(wú)減輕或加重；或證候積分減少＜30%，甚或加重。繼續(xù)隨訪3個(gè)月，治療有效病例若CMT高點(diǎn)增加20%以上評(píng)定為復(fù)發(fā)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選擇SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（xˉ±s）表示，治療前后比較采用配對(duì) t檢驗(yàn)，治療后比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方（χ2）檢驗(yàn)，當(dāng) P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前、后視力改善情況

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組視力改善率和總有效率比較，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組視力改善率和總有效率均優(yōu)于中藥組，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表1）

表1 3組治療前后視力變化療效比較（眼只數(shù)）

2.2 治療前、后CMT變化

治療前3組CMT的均衡性一致，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后3組CMT均降低，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組顯著降低，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥組治療前后比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后各組間比較，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組CMT變化優(yōu)于中藥組，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表2）

表 2 3 組治療前后 CMT 比較（xˉ±s，μm）

2.3 治療前、后中醫(yī)證候積分組內(nèi)及組間比較

治療前各組中醫(yī)證候積分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。與治療前相比各組積分均有降低，差異有顯著性（P＜0.01）；實(shí)驗(yàn)組、中藥組證候積分改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于中藥組，P均＜0.01，差異有極顯著性。治療后各組間比較，實(shí)驗(yàn)組、中藥組證候積分改善程度優(yōu)于對(duì)照組，P＜0.05，差異有顯著性。（表3）

表3 治療前后證候積分比較（xˉ±s）

2.4 3組綜合療效比較

治療3個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組顯效率高于中藥組，值分別為24.757和30.000，P均＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各組總有效率比較，P均＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表4）

表4 3組治療后綜合療效比較[例數(shù)(%)]

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

3組中均無(wú)不良反應(yīng)及不良事件發(fā)生。

2.6 隨訪

療程結(jié)束后，繼續(xù)隨訪3個(gè)月，有效病例中實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)3人，中藥組復(fù)發(fā)12人，對(duì)照組復(fù)發(fā)12人。實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)率與其他兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表5）

表5 隨訪三個(gè)月復(fù)發(fā)情況

3 討論

我國(guó)糖尿病人群中DR患病率為24.7%～37.5%，DME和臨床有意義的黃斑水腫(clinically significant macular edema，CSME)發(fā)病率分別為 5.2%（3.1%～7.9%） 和 3.5%（1.9%～6.0%）[3]。 迄今為止，DME發(fā)病機(jī)制尚未徹底闡明，多認(rèn)為VEGF和炎性細(xì)胞因子起關(guān)鍵作用［8］。VEGF是參與DME病生理過(guò)程、調(diào)控其病情發(fā)展的重要因素。VEGF上調(diào)導(dǎo)致DR 加重［9］。

康柏西普是新型抗VEGF藥物，具有多靶點(diǎn)、高親和力及長(zhǎng)作用時(shí)間等特點(diǎn)［10-12］。本研究中康柏西普參與的兩組視力改善、CMT變化、綜合顯效率等評(píng)價(jià)指標(biāo)均優(yōu)于中藥組，表明康柏西普治療DME顯效快，與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果一致。但本病極易反復(fù)，重復(fù)注射費(fèi)用昂貴[13]。如何有效提高DME視力水平，控制病情進(jìn)展及改善遠(yuǎn)期預(yù)后已成為研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中黃斑水腫歸為 “視瞻昏渺”“視直如曲”“視大為小”“視瞻有色”，DME歸屬 “消渴目病”范疇，其病機(jī)為消渴日久，傷精耗氣，氣陰兩虛，瘀血阻滯，痰瘀互結(jié)，阻閉目絡(luò)，目絡(luò)瘀阻，陰損及陽(yáng)、陰陽(yáng)兩虛，目失濡養(yǎng)，神光失靈，則目不能見［14］；氣陰兩虛、氣虛而不能健運(yùn)，陰虛而不能濟(jì)火，陰陽(yáng)兩虛、陽(yáng)虛而不能溫運(yùn)，因虛致瘀，水液內(nèi)停，留滯于黃斑，終致黃斑水腫［15］。中藥治療DME報(bào)道不鮮，但療程長(zhǎng)，對(duì)伴新生血管或中重度病例療效欠佳。基于此，我們對(duì)氣陰兩虛絡(luò)脈瘀阻型的DME施以健脾益氣、活血利水、祛瘀清熱之法，并觀察聯(lián)合康柏西普應(yīng)用的療效。

DME發(fā)病與脾腎兩臟關(guān)系尤為密切，黃斑水腫脾虛濕盛，水液內(nèi)停，方中茯苓、車前子性味甘淡，歸心、脾、腎經(jīng)，茯苓可健脾滲濕、利水消腫；三七粉、鬼箭羽相伍，止血散血、通經(jīng)活絡(luò)，通補(bǔ)并行，共為君藥；柴胡、葛根疏散肝郁，調(diào)達(dá)三焦，通暢氣機(jī)；黃精滋補(bǔ)肝腎，填精益髓；黃連合肉桂溫腎助陽(yáng)，化氣行水，四者共為佐藥助君藥活血通絡(luò)，利水消腫；密蒙花性甘，微寒，歸肝經(jīng)，與槐花相伍為使藥，清熱瀉火，養(yǎng)肝明目退翳。諸藥合用，共奏健脾益氣，活血利水，通絡(luò)明目，標(biāo)本兼治之功。

現(xiàn)代藥學(xué)研究表明茯苓素可抑制毛細(xì)血管通透性改變［16］；葛根中異黃酮類物質(zhì)可抑制醛糖還原酶活性、降低山梨醇通路活性，降血糖[17-19]，有效延緩或避免糖尿病血管病變發(fā)生；三七雙向調(diào)節(jié)，可改善視網(wǎng)膜缺氧缺血狀態(tài)［20］；黃芪皂苷等能清除自由基，抑制血小板凝聚，改善微循環(huán)[21]。密蒙花抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降血糖、抗氧化、抗血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[22]，臨床上常用于治療干眼、DR等[15，23]。諸藥相配，可減輕黃斑水腫，提高視功能。

本研究中各組證候經(jīng)治均好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)組、中藥組證候改善優(yōu)于對(duì)照組，表明糖明組方在改善氣陰兩虛絡(luò)脈瘀阻型DME的中醫(yī)證候方面確有優(yōu)勢(shì)。我們認(rèn)為，將中醫(yī)證候積分與視力、黃斑水腫程度一并納入本研究綜合療效評(píng)判指標(biāo)，更能體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)整體觀念，利于觀察臨床施治效果。研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組顯效率高于中藥組，而各組總有效率并無(wú)顯著差異，可能與康柏西普藥效有限以及療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)兼顧了證候改善有關(guān)。停藥后隨訪3個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)率更低，顯示中西醫(yī)結(jié)合治療DME效果更持久，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。