鼻咽癌放療后放射性視神經損傷的臨床研究

趙仲艷 ，徐志育 ，劉濤 ，黃仕雄 ，劉軍

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是東南亞地區較為常見的惡性腫瘤，以我國廣東省為最高發。由于其特殊的部位及病理特點，放射療法是鼻咽癌首選的治療方法，且有時是最有效的治療方法[1]。然而，放療會導致與鼻咽部毗鄰的腦組織，尤其是顳葉受到射線破壞造成放射性腦損傷，引起腦功能障礙[2]。

放射性視神經損傷 （radiation-induced optic neuropathy，RION）是頭頸部腫瘤放射治療后出現的一種不可逆轉的并發癥。RION通常發生于放療后的數月或數年，表現為突發性、無痛性、不可逆性單眼或雙眼視功能障礙[3-4]。盡管RION報道已有100多年的歷史，但迄今尚無有效的治療方法逆轉或終止視功能損害，給患者和護理人員帶來了無限的痛苦[5]。隨著放射治療儀器和技術的改進，腦部腫瘤患者的生存期逐漸延長，然而放射治療后的并發癥也逐漸增多，其中RION越來越受到人們的關注，但在鼻咽癌患者中RION的報道不多[6-10]。本研究在2009年—2011年間對232例鼻咽癌放療后各種放射性并發癥患者進行研究時發現，有9例患者符合RION的診斷標準，遂對他們的資料進行回顧性分析，旨在總結出鼻咽癌放療后視神經損傷的特點，以期提高認識，在臨床治療中給予重視，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2009年1月—2011年12月間診治的鼻咽癌放療后各種放射性并發癥患者238例。他們在出院后定期門診就診或通過電話隨訪進行治療評估。其中6例（2.5%）患者因無法取得聯系而從本研究中排除。回顧性分析232例鼻咽癌放療后并發癥患者住院資料，發現有9例符合RION診斷，其中男性5例（9只眼），女性4例（8只眼），男性患者中4例雙眼受累，1例單眼受累；女性患者中全部是雙眼受累。年齡 41～67 歲，平均（53.5±8.39）歲。根據病例資料獲取患者的病史、腫瘤病理類型及分期、臨床表現、潛伏期、是否聯合化療、眼科檢查、影像學檢查、治療等資料（表1）。所有患者放療前均無視力受損。

1.2 RION診斷標準

關于RION，目前尚無統一的診斷標準，一般依據 Danesh-Meyer所給出的診斷依據[11]：（1）頭頸部放射治療史；（2）單眼或雙眼先后或同時出現無痛性視力下降；（3）眼底視盤正常或出現水腫及伴出血、滲出；（4）視野缺損表現形態不一，多為象限性或顳側偏盲及大中心暗點；（5）眼底熒光血管造影（Fundus Fluorescein Angiography，FFA）表現各異，典型表現為視盤上和視網膜內毛細血管無灌注區；（6）視覺誘發電位（VEP）振幅降低，潛伏期延長甚至呈熄滅型；（7）計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）及核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）排除腫瘤復發。

1.3 RION納入標準

（1）均為鼻咽癌患者，均接受過放射治療；（2）放射治療后一段時間出現無痛性、不可逆的單眼或雙眼視力下降、視野缺損等視功能障礙；（3）影像學檢查等排除其他可能引起視力下降的疾病。

1.4 RION排除標準

（1）腫瘤復發或轉移；（2）蛛網膜炎放射后神經損傷；（3）其他可能導致視力喪失的疾病，如急性缺血性視神經病變或巨細胞動脈炎。

1.5 放療方法及劑量

9例患者均接受了根治性治療，采用直線加速器照射，進行常規分割照射法：1.8～2 Gy/d，每周5次，累積照射劑量59.4～70 Gy。照射野均按照《中國惡性腫瘤診治規范》[12]進行設計，范圍包括鼻咽、口咽、頸部、顱底、咽旁間隙、翼腭窩、蝶竇。此外，6例處于T3-T4或N2-N3的患者還接收了至少2個療程的以鉑類為基礎的新輔助化療。

1.6 視功能臨床評估

視力下降程度按照標準視力法可分為失明（Blindness，B）、 光感 （Light perception，LP）、 手動（Hand movement，HM）及不同程度的視力下降。視功能障礙的嚴重程度依據2009年衛生部頒布的關于放射性神經系統疾病診斷標準中放射性視神經損傷的分度標準分級[13]：Ⅰ度（辨色力下降），Ⅱ度（視力模糊，辨色力喪失），Ⅲ度（視力嚴重減退，視野缺損伴中心視力下降，影響日常活動），Ⅳ度（失明，日常活動障礙）。

1.7 眼部影像學檢查

CT檢查因不能發現RION視神經或視交叉的改變而很少用于RION的診查。MRI可以將RION與其他類型的視神經損傷區分開來而常用于檢測和確診RION。MRI檢查包括常規T1加權、T2加權序列及增強掃描。本組研究中的9例患者均接受了眼部MRI檢查。

1.8 眼底熒光血管造影（FFA）檢查

為了更好的了解患者的眼底變化，進一步明確診斷，其中的6例患者還進行了FFA檢查。

表1 9例RION患者的基本臨床資料

2 結果

2.1 臨床特點

本組研究中9例患者均因鼻咽癌接受放射性治療，均表現為無先兆的單眼或雙眼視力下降，甚至失明。其中6例雙眼視力下降，1例為單眼視力下降，2例單眼失明合并單眼視力下降，共2只眼失明，15只眼視力下降。首發視力障礙的年齡為39～63歲，中位年齡為48.1歲。從最后一次接受放射治療到出現視功能障礙癥狀的時間間隔（即RION的潛伏期）是 2～8 年，平均（5.4±0.7）年，其中 3 年內有 1 例，3～5年內有4例，超過5年有4例。出現癥狀后9例患者均較快發展至視力喪失或失明，時間為2～12周，平均（6.5±1.2）周。8例雙眼病變者中2例單眼失明合并單眼視力下降者雙眼發病的時間間隔為1～2年，余6例患者雙眼先后發病時間間隔不詳。所有患者在視功能惡化的過程中均未出現眼痛、眼脹等不適。

2.2 視功能臨床評估結果

9例患者均接受眼科檢查，均無眼球突出，無白內障，均有不同程度的視力下降，表現為單眼或雙眼的視力下降（0.1～0.5）、光感、手動或全盲。按照我國職業標準之視神經損傷分度標準[13]：2例Ⅳ度，5例Ⅲ度，2例Ⅱ度。此外，8例患者還出現不同程度的視野缺損。9例患者眼底檢查可見患眼視網膜血管稀疏、微動脈瘤形成、毛細血管無灌注區、視盤腫脹、視乳頭旁有出血斑及棉絮樣滲出物，提示存有視神經萎縮（圖 1）。

2.3 影像學改變

9例患者眼眶MRI表現各異，T1加權像增強，視神經、視交叉及視束信號增強6例，視神經曲折、邊緣粗糙4例，視神經明顯萎縮3例（圖2）。

2.4 眼底熒光血管造影（FFA）結果

其中6例患者進行了FFA檢查，主要表現為視盤早期可見絨球狀高熒光，隨著造影時間延長，逐漸出現滲漏。在視網膜周邊可見到毛細血管無灌注區，同時也可見到毛細血管擴張；視網膜動脈出現節段性狹窄，有微動脈瘤形成，在視盤周圍可見到點狀、舟狀或火焰狀出血；有時也可見到視網膜靜脈串珠樣改變，視神經盤明顯萎縮及黃斑腫脹等改變（圖 3）。

2.5 RION的治療及轉歸

所有患者入院后均接受了改善循環、營養神經治療。除上述治療外，2例患者予以大劑量激素沖擊治療，7例患者使用甲強龍80～160 mg/d初始劑量治療，后逐漸減量至口服，1例患者加用高壓氧治療。療程結束后，所有患者的癥狀均無明顯改善，甚至視力仍在進行性惡化。

圖1 RION患者的眼底檢查照片。可見到視神經萎縮，視網膜周邊毛細血管無灌注區，視神經盤下方可見到舟狀出血（h）、棉絮樣滲出物（p），同時也可以看到視網膜微血管瘤（黑色箭頭）（1A 右眼；1B左眼）。

圖2 RION患者的典型MRI改變。視神經和視交叉的T1W1加權像增強（2B），雙側視神經走行較迂曲，邊緣毛糙（2A，2B），左側視神經明顯萎縮（2A）（2A 軸位T1加權；2B 軸位T1加權強化，箭頭所示視神經變化）。

圖3 眼底熒光血管造影（FFA）。 可見視神經盤（o）周圍因舟狀出血（h）和滲出物（e）而變得模糊不清，及顯著的視網膜病變特征，如毛細血管無灌注區（c）、毛細血管擴張、視網膜靜脈串珠樣改變，（3A 右眼；3B 左眼）。

3 討論

RION是一種頭頸部腫瘤放射治療后嚴重的晚期并發癥，它的發生幾乎完全是醫源性所致。1956年，Forrest等[14]首次描述了放射治療后視覺通路的放射性壞死，之后一段時間很少有文獻報道放療后視神經損傷。直到1985年，Kline等[15]才第一次定義了RION，后才逐漸引起大家的關注，但臨床上對鼻咽癌放療后視神經病變的診療仍缺乏認識。

由于生長部位及病理類型，放射治療是鼻咽癌首選的治療方案。然而，放射治療是一把雙刃劍，在殺死腫瘤細胞的同時，又不可避免的導致正常組織損傷。隨著放療技術的改進和提高，鼻咽癌的5年生存率已達60%～70%[16]，隨著患者生存期的延長，放療后并發癥逐漸引起大家的注意。然而關于鼻咽癌放療后RION的研究報道較少，在本組研究中我們報道了9例典型的鼻咽癌放療后RION患者，介紹了他們的臨床特點、潛伏期、眼科檢查及影像學的表現。

RION典型的臨床癥狀表現為突發性、無痛性、不可逆性的單眼或雙眼視力下降[11]。視力下降常發生于放療后3個月～9年后，多數患者在完成放療后3年內出現癥狀，其發病的高峰期是1～1.5年內[15,17-19]。本組研究9例患者的發病潛伏期是2～8年，與以往的文獻報道是一致的。當患者的視神經或視交叉暴露于放射野中時，約有75%的患者會出現單眼視力下降[20]，且另一側眼可緊跟或在隨后幾個月內起病[11]。在我們的9例患者中，僅有1例患者表現為單眼視力下降，其余8例均為雙眼視力下降甚至失明。

RION的發生主要與靶器官的部位、放射野的大小、總放射劑量、放射治療的次數及頻率、聯合化療、存活時間、病人年齡、個體差異及腫瘤復發情況等都有關聯。一個對副鼻竇和鼻腔腫瘤放療后患者的回顧性資料分析中發現：放射劑量低于50 Gy時，無RION發生；放射劑量為50～60 Gy時發生RION的風險為5%；放射劑量為61～78 Gy時發生RION的風險達到30%[21]。Parsons等[22]認為劑量低于59 Gy很少發生RION，而在劑量超過60 Gy時，單次照射劑量對引起RION更為重要，在這些患者中，單次劑量超過1.9 Gy更有可能導致RION。然而照射劑量是根據腫瘤進行校準而非視神經。多數學者認為RION的發生呈劑量依賴性，當總照射劑量超過50 Gy，單次照射劑量大于2 Gy時RION發生幾率大[23]。然而靠近視交叉附近的腫瘤，當放射劑量低至45 Gy時也可引起RION的發生，導致視力受損[17]。此外，年齡、合并糖尿病、合用化療藥物等都會增加RION發生的易感性，使患者接受低于常規放射劑量時即可出現RION[24-25]。本組研究中9例患者接受的總放療劑量是59.4～70 Gy，單次劑量均為1.8～2 Gy，他們都處于導致視神經損傷的危險放射劑量范圍內，且為保證全面覆蓋腫瘤（T4期1例，T3期3例），部分患者的照射野有所擴大，因此暴露于照射野內的視神經面積增大，接受的照射劑量有所增加。除此之外，本組研究中的患者接受放療的時間間隔較短 （1周5次），6例患者還接受了以順鉑為基礎的輔助化療，這些都增加了RION發生的風險性。

RION可具有特征性的神經影像學改變。順磁增強劑Gd-DTPA因放射導致血腦屏障損害后，其可以進入大腦，故MRI增強掃描檢查可以發現RION的損害，表現為視神經、視交叉或視束節段性的T1加權增強[26]。然而，隨著病變進展，視神經萎縮，MRI增強信號可能會在3個月內逐漸消失。此外，需注意MRI對RION的診斷并非特異性的，如特發性視神經炎、視神經膠質瘤等疾病均可以表現為MRI增強掃描信號，因此需結合病史及眼科其他相關檢查。在我們的9例患者中，視神經、視交叉和視束的T1W1加權像均有不同程度增強。

盡管RION已報道將近一個世紀的時間，但迄今為止還無任何有效的治療方法來終止或逆轉視功能損害[5]。由于具有抗氧化的效應，皮質類固醇常用于治療神經系統的放射性損傷[11]，但用于治療RION的效果不能令人滿意[5]。對于放射性腦和脊髓壞死，抗凝治療是有效的[27]，但對于RION效果尚不明確[11,27]。高壓氧（hyperbaric oxygen,HBO）治療可以給受損傷的組織提供較高濃度的氧，可以有效的治療RION。據文獻報道，在視力下降的早期，尤其在2 d內即給予HBO治療可使視力恢復[20]，但是超過14 d后則無效[28]。本組研究中的9例患者接受了改善循環、營養神經、激素治療，甚至1例患者接受了HBO治療，但他們的視力損害仍進行性惡化直至全盲。

RION是一種少見的晚期放療后并發癥，在鼻咽癌患者中RION更為罕見，但其一旦發生將會導致不可逆轉的視力喪失，給患者的生活毀滅性打擊。目前尚無有效的方法治療RION，關鍵還在于早期預防及診斷，因此今后在給鼻咽癌患者制定放射治療計劃時需進行全面的評估以防止此類并發癥的出現，并對放療病人進行定期隨訪，及早診斷治療。