青蒿類藥物“扶正祛邪法”治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的中醫理論探討

陸秉文，李曉宇，謝立科

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion,RVO）是目前全世界第二大致盲性視網膜血管疾病，其臨床特征為眼底靜脈屈曲擴張，視網膜沿靜脈分布區域有出血、水腫和滲出[1]。黃斑水腫（macular edema,ME）是影響患者視力的主要并發癥，往往造成RVO患者嚴重的視力障礙[2]。RVO繼發ME的發病機制復雜，現認為其產生的原因主要有兩個方面[3]：其一為血管閉塞后壓力升高導致液體穿過血管壁滲出至相鄰的視網膜組織中；其二為受損靜脈的內皮細胞可能誘發視網膜微血管系統的慢性炎癥、增加炎性介質使得血-視網膜屏障障礙，最終導致ME。而長期ME可導致視網膜組織的纖維化以及視神經細胞的凋亡，而導致中心視力不可逆性地受損[4]。近年來研究發現RVO繼發ME和視網膜缺血的嚴重程度與黃斑區微血管損傷密切相關，靜脈阻塞后組織的缺血、缺氧使血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF）等微血管損傷因子及核轉錄因子（NF-κB）等免疫炎性因子釋放增加，均參與了黃斑區水腫的發生發展[5]。

目前臨床上針對RVO繼發ME的治療，除針對病因進行治療以外，主要為抗VEGF治療、糖皮質激素藥物治療、激光治療、手術治療等，但存在僅短期療效顯著、易復發、并發癥多、手術風險大等缺點[6]。

RVO在中醫學可歸于“暴盲”“視瞻昏渺”“視直如曲”等范疇，它是全身性疾病的局部表現[7]。其病因主要是情志和臟腑功能失調，肝氣郁結，氣滯血瘀，阻于脈絡以致血溢脈外；肝腎陰虛難以制約肝陽以致肝陽上亢，氣血逆亂而外溢；嗜食肥甘厚味，損傷脾胃，聚濕生痰，痰凝氣滯，痰瘀互結，脈絡瘀阻，血不循經而外溢[8]。其病機的關鍵是各種原因導致眼底脈道瘀阻損傷而血溢脈外。中國古代文獻記載中未明確提出“黃斑水腫”的病名。但明代王肯堂所著的《證治準繩·七竅門》中“目內外別無證候，但自視昏渺，蒙昧不清”“謂視直如曲，弓弦界尺之類，視之皆如鉤”的描述符合黃斑水腫的癥狀。中醫藥治療RVO繼發ME被眾多臨床實踐證實是安全有效的，具有低毒、減少并發癥、降低不良反應、方便、價廉等優點[9]。目前對于RVO繼發ME的中醫治療，多采用活血化瘀，利水消腫的治療思路辨證用藥[9]。謝立科教授根據多年臨床經驗，概括RVO病機為“絡損積阻”，治療上主張“祛積通絡”（涵蓋理氣化痰祛瘀活血通絡），而RVO繼發ME的主要病機是正虛邪留，正虛者陰虛為主，邪為水濕，治療上主張“扶正祛邪”[16]。基于以上的論述我們認為，從中醫的角度青蒿類藥物具有滋陰補虛，清熱祛濕的作用，可通過“扶正祛邪法”治療RVO繼發ME的發生及反復發作，旨在為中醫藥防治RVO繼發ME提供新的思路。

青蒿為菊科植物黃花蒿（Artomisia annul L）的干燥地上部分，性苦、辛、寒，歸肝、膽經、三焦、腎經[10]。青蒿作為藥材治病最早見于長沙馬王堆三號漢墓出土的《五十二病方》，其中就有“煮青蒿”治療疾病的記載。《神農本草經》中將其列為下品，謂其主“瘙癤痂癢，惡瘡，殺蚤，留熱在骨節間，明目”。其主要功效為清透虛熱，涼血除蒸，解暑，截瘧。主要用于暑邪發熱，陰虛發熱，夜熱早涼，骨蒸勞熱，瘧疾寒熱，濕熱黃疸。東晉葛洪的《肘后備急方》中首次記錄了中藥青蒿治療瘧疾的方法：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁盡服之”。隨后《圣濟總錄》《丹溪心法》《普濟方》《本草綱目》等多本醫籍也提到用青蒿治療瘧疾的案例。臨床上常用的中藥制劑蒿芩清膽湯、青蒿鱉甲湯、清骨散都是以青蒿為主藥而制成的。青蒿素（Artiminisin）是一種具有過氧橋結構的倍半萜內酯類化合物（圖1），它是我國科研工作者于1971年在世界上首次研制成功的一種抗瘧藥[11]。屠呦呦因在抗瘧上的突出貢獻而榮獲2015年諾貝爾醫學獎，使青蒿素再次成為研究焦點[12]。隨著青蒿素及其衍生物抗瘧機制的深入研究，發現青蒿素類藥物也具有抗炎、抗病毒、抗寄生蟲活性、抗真菌等多種藥理作用[13]。當前對青蒿素類藥物的作用研究發現：青蒿素類藥物可下調VEGF等微血管損傷相關細胞因子，并可下調NF-κB等免疫炎癥相關因子的表達，具有抑制血管新生、抑制免疫炎癥反應等作用[14-15]。

本文將從中醫基礎理論出發，從八綱辨證、臟腑辨證、衛氣營血三個方面進行論述青蒿類藥物“扶正祛邪法”治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的中醫理論。

圖1 青蒿素的化學結構（左）和三維分子結構（右）圖

1 八綱辨證

導致RVO繼發ME的病因多端，病機復雜，其發病并非單一病理因素所致，而是多種病理因素相互作用，相互影響的結果。依據中醫理論，RVO繼發ME亦可歸屬于“水腫”“虛勞”的范疇。多數臨床醫師認為其常見病因是“血瘀”“血虛”“痰瘀”“痰濕”等[17]。RVO繼發ME的病機是正虛邪留，以虛熱為本，以瘀濕為標，二者互為因果。正虛者陰虛為主，因先天稟賦不足或后天勞役過度使得元陰虧損，邪熱乘虛而入，伏于陰分，煎熬陰精，最終導致陰損及陽，五臟皆損；標實因熱、濕、瘀等邪氣在正虛之際侵襲人體，邪毒內蘊，邪為水濕。病理性質為本虛標實、虛實夾雜。因此，八綱辨證，RVO繼發ME的基本病機為“正虛邪留”。

《本草新編》曰：“青蒿，專解骨蒸勞熱，尤能泄暑熱之火，泄火熱而不耗氣血，用之以佐氣血之藥，大建奇功，可君可臣，而又可佐可使，無不宜也”。《滇南本草》中亦載有“青蒿味苦，性寒，去濕熱，消痰。治痰火嘈雜眩暈。利小便，涼血，止大腸風熱下血，退五種勞熱，發燒怕冷”。《藥性賦歌括白話解》云：“青蒿可治溫病后期夜熱早涼，熱退無汗之癥，或陰虛發熱，如骨蒸潮熱，日哺潮熱，或原因不明的持續低熱，配合辨證用藥，常收意外之效”。《素問·至真要大論》云：“濕淫于內，治以苦熱，佐以酸淡，以苦燥之，以淡泄之”。其所謂的“以苦燥之”是指苦溫燥濕，祛中焦之濕。而青蒿性苦、辛、寒，可很好地清熱、祛濕。可見，青蒿善清熱化濕，清透與清泄并用，退虛熱效果顯著，且經臨床應用，其解濕熱、退虛熱療效確切。

由此，我們認為，RVO繼發的ME，特別是ME的反復發作，與其素體正氣虧虛及濕、熱、瘀邪致病，是決定發病的內在因素和先決條件。陰虛而生內熱，病久陰損及陽，且邪毒伏于營陰，留滯于經絡，虛實夾雜以致病情反復發作。對此，我們選用青蒿滋陰補虛、清熱祛濕的功效，即“扶正祛邪法”治療，可能會有較好的臨床療效。

2 臟腑辨證

歷代醫家認為RVO的發生和臟腑功能失調關系密切，特別是肝脾腎。明末傅青主認為 “肝腎無邪則目不決不病”“肝氣郁滯可使脈道塞而水不流”。肝的疏泄功能正常，則氣機調暢，氣血和調，經絡通利；肝郁則氣機不暢，疏泄不利；腎為水臟，其精氣充盛，氣化有權，可使體內津液的輸布與排泄正常；腎虛則水濕泛濫、納運失常；黃斑區位于視網膜中央，《素問·金匱真言論》云：“中央黃色入通于脾”，《素問·陰陽應象大論》云：“中央生濕，濕生甘，甘生脾，其在天為濕，在體為肉，在臟為脾，在色為黃”，脾者諸陰之首，目者血脈之宗，目得血而能視，全賴脾之精氣的供養才能實現。故RVO繼發ME與肝、脾、腎三臟關系密切，多是由于三臟功能失調，氣機不暢，血行緩慢，津液不行所導致。RVO繼發ME的病機多為肝腎陰虛；陰陽失調、臟腑虛損，虛實夾雜，以致疾病惡性循環，致使濕邪滯留。

青蒿的病機主要涉及邪伏少陽，三焦氣化不利，濕熱彌漫。青蒿走三焦，可起舒展氣機、宣暢三焦之功，可清熱化濕，清透與清泄并用，對少陽膽熱，兼濕熱彌漫者為宜。清代名醫俞根初根據嶺南氣候潮濕的特點創制了蒿芩清膽湯，其病機為濕熱或暑濕之邪郁結于膽，少陽樞機不利，濕熱痰濁中阻。該方以清透少陽膽熱為中心，兼化中焦痰濁，清利三焦濕熱，即透邪于外，清熱于內，化濁于中，利濕于下，所謂“分消走泄法”[18]。由此，我們認為，用于RVO繼發ME，特別是ME反復發作的治療，青蒿可“宣上”“暢中”“滲下”，使濕邪從三焦分消，可取得較好的臨床療效。

3 衛氣營血

RVO繼發ME在病程演變中，邪毒直中血分為病機關鍵。唐容川在《血證論》中指出：“病水者，未嘗不病血也”。濕熱潛伏，若熱熏于濕，熱盛動血，迫血妄行，使血溢脈外，形成瘀血。朱丹溪曰：“血受濕熱，久必凝濁”。氣行則血行，氣滯則血瘀。濕熱之邪黏滯、重著易阻礙氣機，使血行澀滯，從而加重瘀血的形成。所謂“血瘀必兼氣滯”，瘀血同樣加重氣機郁滯，濕熱更加難以祛除，使濕熱與瘀血互結，形成惡性循環。濕熱彌漫，瘀血阻絡，氣機升降失司，血液運行不暢，導致病情更加纏綿難愈。

我們認為，RVO在正氣虛損時病邪已入營血分，治療后一旦正氣虧虛或受六淫誘發，易使ME復發。青蒿專走肝、腎、三焦、血分，善清氣、血分熱，類似于葉天士“入營猶可透熱轉氣”的治療思想。

“濕熱伏絡”是RVO繼發ME反復發作的重要的病因。濕熱伏于機體，形成本病的“夙根”。同時濕熱易與瘀血、痰濕等夾雜，加之濕熱困阻日久，損及氣陰，虛實夾雜，以致本病的反復與纏綿。濕性黏滯為陰邪，與陽熱之邪相搏，如油入面，攻之不可，散之不去。正如《濕熱病篇》所云：“熱得濕而熱愈熾，濕得熱則濕愈橫。濕熱兩分，其病輕而緩，濕熱交合，其病重而速”。濕熱之邪侵犯人體往往出現病癥膠著難愈，變證叢生的情形，所以本病以“反復發作，纏綿難愈”為特點。青蒿類藥物治療RVO繼發ME可以在補虛、滋陰、清熱的同時祛除三焦濕熱邪氣，有效減少復發。

清代劉吉人對伏邪的認知最為詳盡，在 《伏邪新書》中說：“感六淫而即發病者，輕者謂之傷，重者謂之中；感六淫而不即病，過后方發者總謂之曰伏邪；已發者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪；有初感治不得法，正氣內傷，邪氣內陷，暫時假愈，后仍作者，亦謂之曰伏邪；有已治愈，而未能除盡病根，遺邪內伏，后又復發，亦謂之曰伏邪”，指出了伏邪的4種發病形式。現代醫家認為伏邪所致疾病已不再是狹義的溫病伏邪，其致病特點主要包括起病多隱匿潛伏，遇感而作或因加而發，病程纏綿，病邪遺伏，反復發作，難以治愈[19]。在RVO病程發展中，當濕熱邪氣侵犯人體后，由于人體正氣不足難以立即將其清除，正邪對峙，濕熱尚難損傷正氣，二者相安共處，暫無ME的發生，濕熱邪氣暫伏于內，形成伏邪，蒙繞三焦，一旦正氣虧虛或受外界淫邪誘發，ME便發生或反復。這類似于哮喘的夙根為“濁痰”，痰邪伏肺，感寒或遇勞即發[20]；而“濕熱”作為RVO的夙根，同樣影響著其繼發的ME的發生和反復發作。濕熱伏邪的祛除應采用三焦分治的方法，從根本上祛除潛伏的濕熱邪氣。

4 小結

綜上所述，在RVO繼發ME的整個病理過程中，“正虛邪留”是其主要病機，正虛者陰虛為主，邪為水濕。青蒿類藥物治療可以有效地清熱利濕、滋陰補虛，使濕熱之邪從三焦分消，通過“扶正祛邪法”可有效防治ME的發生及反復發作（圖2），有望作為一種新的抑制RVO繼發ME的發生及反復發作的藥物，為臨床應用及科研開發提供新的思路。

圖2 青蒿類藥物作用機制圖