高密度脂蛋白顆粒、C反應蛋白在冠心病合并2型糖尿病人群中的臨床意義

林立龍 馬煜盛 林子祥 饒甲環 龍潔旎 曹世平

南方醫科大學南方醫院心血管內科（廣州510515）

隨著2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）及冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CAD）發病率的逐年升高，這兩種慢性病以及其共有的脂代謝異常、炎癥反應激活等病理特征日益受到關注，“美國國家膽固醇教育計劃成人治療方案第三次指南”（NCEP-ATPⅢ）將T2DM 視為與CAD 相等同的疾病［1］。CCMR-3B 研究顯示，我國T2DM 患者中血脂異常者占43.9%，其特征性的低高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平是T2DM患者出現心血管并發癥發生率的重要危險因素之一［2］。ROSANSKY 等［3］研究表明HDL-C 水平與冠心病風險呈負相關。但近期數個大型研究卻得出了單純升高HDL-C 濃度不能延緩動脈粥樣硬化進程的結論［4］。HDL 顆粒是由一系列不同的成分組成的異質顆粒，不同亞組分特征構成的HDL 顆粒有著不同的功能，HDL 顆粒抗動脈硬化功能的強弱不僅與HDL-C 的數值相關，更重要的是與HDL 顆粒的功能相關。而筆者前期的研究［5］發現較大的HDL 顆粒有較強的抗動脈硬化功能，而MAZER 等［6］報道的可用HDL-C/apo-A1 比值代替HDL 顆粒相對大小，揭示了不同的HDL 顆粒的功能［7-8］，使得HDL 顆粒功能有一定的量化指標。CAG 患者的HDL 顆粒大小及功能已有少量報道，但CAD 患者合并T2DM 時，HDL 顆粒大小、功能及CRP 等炎癥指標是否有變化，這些變化是否與冠脈病變程度相關，以及是否與血糖控制情況相關尚待研究。本研究旨在探討CAD 患者合并T2DM 時HDL-C/apo-A1 比值及CRP 的變化情況，及其變化對冠脈病變情況以及患者臨床穩定性的影響，明確T2DM 對脂代謝紊亂的影響，為合并T2DM 的CAD 患者的二級預防提供新的思路及靶點。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月至2018年3月期間在南方醫科大學附屬南方醫院住院并接受冠狀動脈造影檢查（coronary angiography，CAG）的610 例CAD 患者，且CAG 證實至少1 支心外膜冠狀動脈或其主要分支內徑≥50%，其中合并T2DM 組患者為既往或當次住院經口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）或靜脈血漿血糖確診T2DM 患者。所有納入者均行血脂八項檢查。排除標準：既往有冠脈介入或者冠脈搭橋史、患有感染性或系統性炎癥性疾病、嚴重瓣膜病、嚴重肝腎功能損害、甲狀腺功能異常、血液系統性疾病、腎上腺功能異常、腫瘤患者及使用激素等影響血糖的藥物的患者。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 所有患者入院后24 h 內空腹采集靜脈血標本，血脂檢查為總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白A1（apo-A1）、載脂蛋白B（apo-B）、載脂蛋白E（apo-E）、脂蛋白a（Lpa），其中TC、TG、HDL-C 及LDL-C 檢測采用比色法，apo-A1、apo-B、apo-E、Lpa 及CRP 的檢測運用了比濁法及終點法，以上檢測項目均使用BECKMAN 公司AU5800 生化檢測儀檢測，檢測試劑、校準品、質控品采用BECKMAN 公司產品。HbA1c 檢測采用層析法，使用的儀器為TOSOH 公司HLC-723G7 糖化血紅蛋白分析儀，檢測試劑、校準品、質控品采用TOSOH 公司產品。

1.2.2 CAG 由心內科導管室專業醫師在標準導管室完成CAG 操作。所有患者均采用Judkins 法多體位行左、右冠狀動脈造影，由2 名有經驗的醫師解讀造影結果。

1.2.3 診斷標準 根據1979年WHO 的CAD 診斷標準診斷CAD；參考2013年歐洲心臟學會對SAP的診斷標準［9］及美國心臟病學會基金會對急性冠狀動脈綜合征（ACS）的診斷標準［10］，將冠心病患者按照臨床情況分為SAP 組及ACS 組。依據1999年WHO 頒布的T2DM 診斷標準及分型標準：有糖尿病癥狀，并且隨機血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，或者空腹（禁食至少8 h）血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L，或者OGTT 2 h 血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L 且以胰島素抵抗和（或）胰島素分泌缺陷為特征的患者診斷為T2DM。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0 統計軟件對數據進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較用單因素方差分析，LSD-t檢驗進行多重比較；計數資料采用絕對數表示，組間采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CAD 人群中合并T2DM 組和非T2DM 組相關指標比較 本研究共納入610 例確診CAD 的患者，其中合并T2DM 組為374 例，非T2DM 組一共236 例。兩組患者一般資料見表1，兩組患者在性別、年齡、吸煙史、腎功能等指標方面差異無統計學意義（P＞0.05），可予比較。CAD 合并T2DM 組患者體質量較大，BMI 更大，且合并高血壓的概率更高，冠脈出現多支病變的概率較大，差異有統計學意義（P＜0.05）。合并T2DM 組患者表現出HDL-C、apo-A1、載脂蛋白比值（apo-A1/apo-B）降低（P＜0.01）以及LDL-C 升高（P＜0.01）等特征，差異有統計學意義；同時，合并T2DM 組患者的HDL 顆粒（HDL-C/apo-A1）小于非T2DM 組（P＜0.05），而在炎癥方面，合并T2DM 組患者CRP 顯著升高（P＜0.05）。

表1 兩組患者臨床資料的比較Tab.1 Comparisons of clinical data in patients enrolled in the study group ±s

表1 兩組患者臨床資料的比較Tab.1 Comparisons of clinical data in patients enrolled in the study group ±s

注：與合并T2DM 組比較，*P＜0.05

變量性別（男/女）年齡（歲）身高（m）體質量（kg）BMI（kg/m2）吸煙（%）高血壓（%）肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）胱抑素C（mg/L）糖化血紅蛋白CRP（mg/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）apo-A1（g/L）apoB（g/L）載脂蛋白比值（apo-A1/apoB）LP（a）（g/L）apoE（mg/L）HDL 顆粒（HDL-C/apo-A1）病變支數（單支病變/多支病變）非T2DM 組（n=236）164/72 59.66±11.54 1.64±0.06 64.83±9.07 24.24±3.09 58.90 40.25 94.66±33.71 392.46±119.55 1.14±0.40 5.68±0.33 4.45±4.42 1.61±1.03 4.64±1.42 0.98±0.23 3.03±0.81 1.11±0.15 0.99±0.23 1.19±0.35 0.28±0.26 46.18±15.27 0.88±0.14 126/110合并T2DM 組（n=374）239/135 61.01±10.71 1.64±0.06 67.19±10.02 24.82±3.01 51.34 64.44 100.54±72.98 386.22±110.15 1.25±0.88 6.87±152 5.78±6.29 1.74±1.05 4.73±1.28 0.93±0.15 3.17±0.77 1.07±0.13 1.01±0.22 1.11±0.29 0.29±0.25 47.80±17.46 0.86±0.07 166/208 P 值0.156 0.140 0.100 0.003*0.023*0.068＜0.001*0.215 0.558 0.120 0.000*0.016*0.128 0.416 0.001*0.043*0.008*0.074 0.002*0.448 0.243 0.013*0.030*

2.2 CAD 合并T2DM 人群血脂譜特征、HDL 顆粒大小與血糖控制情況的關系 將本研究CAD 合并T2DM 人群按糖化血紅蛋白（HbA1c）數值6.5%為分割點分為血糖控制良好組（HbA1c ≤6.5%，n=217）和血糖控制欠佳組（HbA1c＞6.5%，n=157），兩組患者在性別、身高、體質量、BMI、腎功能等指標方面差異無統計學意義（P＞0.05）。將兩組與非T2DM 組一起行兩兩比較，結果見表2。在HDL顆粒大小及血脂譜中的HDL-C、LDL-C、apo-A1、載脂蛋白比值四個指標在非T2DM 組與合并T2DM組中兩組的對比差異有統計學意義（P＜0.05），但血糖控制良好組及血糖控制欠佳組的比較中，這五個數值差異無統計學意義（P＞0.05）。HDL 顆粒大小及血脂譜中的HDL-C、apo-A1、載脂蛋白比值的總體趨勢為非T2DM 組大于血糖控制良好組及血糖控制欠佳組。LDL-C 在3 組的總體趨勢為非T2DM 組小于血糖控制良好組及血糖控制欠佳組。說明在CAD 人群中，合并T2DM 患者HDL 顆粒較小，T2DM 對HDL 顆粒大小及血脂譜的影響與患者血糖控制情況不相關。

表2 CAD 人群不同血糖狀態的血脂及CRP 比較Tab.2 Comparison of blood lipids and CRP in different blood glucose groups in patients with CAD ±s

表2 CAD 人群不同血糖狀態的血脂及CRP 比較Tab.2 Comparison of blood lipids and CRP in different blood glucose groups in patients with CAD ±s

注：非T2DM 組與血糖控制良好組比較，aP＜0.05；非T2DM 組與血糖控制欠佳組比較，bP＜0.05；血糖控制良好組與血糖控制欠佳組比較，cP＜0.05

血糖控制欠佳組（n=135）6.93±8.14 0.92±0.15 3.17±0.78 1.07±0.14 1.10±0.29 0.85±0.07變量CRP（mg/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）apo-A1（g/L）載脂蛋白蛋白比值（apo-A1/apoB）HDL 顆粒（HDL-C/apo-A1）非T2DM 組（n=236）4.45±4.42b 0.98±0.23ab 3.03±0.81ab 1.11±0.15ab 1.19±0.35ab 0.88±0.14ab血糖控制良好組（n=192）4.96±4.40c 0.93±015 3.16±0.77 1.08±0.13 1.12±0.30 0.86±0.07

2.3 CAD 合并T2DM 人群冠脈病變支數與HDL顆粒大小的關系 將本研究CAD 合并T2DM 人群按CAG 結果分為單支病變組（n=166）及多支病變組（n=208）。其中多支病變組定義為：至少兩支主要心外膜冠狀動脈或其主要分支，直徑狹窄超過50%；而只有一支主要心外膜冠狀動脈或主要分支直徑狹窄超過50%定義為單支病變組。見表3。兩組患者LDL-C 無明顯差異，冠脈多支病變患者BMI 較高、HDL-C、apo-A1 較低，HDL 顆粒較小（P＜0.05）。

表3 CAD 患者不同病變支數臨床資料比較Tab.3 Comparison of clinical data of different coronary artery lesions in patients with CAD ±s

表3 CAD 患者不同病變支數臨床資料比較Tab.3 Comparison of clinical data of different coronary artery lesions in patients with CAD ±s

注：兩組比較，*P＜0.05

變量肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）胱抑素C（mg/L）糖化血紅蛋白（%）CRP（mg/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）apo-A1（g/L）apoB（g/L）載脂蛋白比值（apo-A1/apoB）LP（a）（g/L）apoE（mg/L）HDL 顆粒（HDL-C/apo-A1）單支病變組（n=166）98.83±71.90 387.07±111.76 1.27±0.94 6.99±1..75 5.97±7.73 1.81±1.21 4.81±1.27 0.95±0.15 3.14±0.71 1.10±0.14 1.01±0.20 1.13±0.29 0.28±0.25 48.52±18.95 0.87±0.07多支病變組（n=208）101.97±74.04 385.50±109.08 1.24±0.82 6.78±1.31 5.61±4.70 1.69±0.91 4.66±1.28 0.91±0.15 3.19±0.82 1.06±0.13 1.02±0.23 1.09±0.29 0.30±0.25 47.23±16.20 0.85±0.07 P 值0.695 0.897 0.738 0.197 0.610 0.265 0.250 0.002*0.532 0.009*0.637 0.205 0.439 0.479 0.028*

2.4 CAD 合并T2DM 人群CRP 與血糖控制情況的關系 將非T2DM 組及血糖控制良好組、血糖控制欠佳組行兩兩比較，非T2DM 組及血糖控制欠佳組CRP 的差異有統計學意義（P＜0.05），而與血糖控制良好組差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。血糖控制欠佳組大于血糖控制良好組及非T2DM組。將合并T2DM組患者CRP及HbA1c行PEASON相關分析，結果示CAD 合并T2DM 人群的CRP及糖化血紅蛋白呈正相關（r=0.211，P＜0.01，圖1）。

2.5 合并T2DM 及高CRP 對冠心病患者臨床穩定性的關系 將本研究入組CAD 患者根據臨床情況分為SAP 組及ACS 組。見表4。ACS 組患者合并T2DM 較多（P＜0.05），血脂譜方面，ACS 患者TG、HDL-C、apo-A1、載脂蛋白比值、apoE 及HDL 顆粒均較?。≒＜0.05）。有無合并T2DM 分組及臨床情況分組，結果可知合并T2DM 為CAD 臨床不穩定的危險因素（OR=1.76），合并T2DM 組比非T2DM 組冠心病患者發生ACS 的可能性大（P＜0.05）。CRP的正常上限值定為2 mg/L，將全樣本分為正常CRP組（CRP ≤2 mg/L）及高CRP 組（CRP＞2 mg/L），高CRP 為冠心病臨床不穩定的危險因素（OR=1.97），高CRP 組的ACS 發病率較高，兩組差異有統計學意義（χ2=10.084，P＜0.05）。

圖1 CAD 合并T2DM 組患者的HbA1c 與CRP 的PEASON相關性Fig.1 The PEASON correlation between HbA1c and CRP in patients with T2DM and CAD

3 討論

CAD 是冠狀動脈發生粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病，其病理生理基礎是脂代謝異常造成脂質沉積及氧化應激所致的慢性炎癥反應。而T2DM 患者也常常合并相應的脂質代謝紊亂，表現為高甘油三酯血癥，低HDL-C、高LDL-C。在CAD人群中若合并T2DM 血脂譜是否有類似的變化，HDL 顆粒大小的變化仍無明確定論。在本研究中，CAD 合并T2DM 患者血漿中HDL-C、apo-A1、載脂蛋白比值（apo-A1/apo-B）較低，LDL-C 較高，這與單純的T2DM 患者的血脂譜改變類似，說明在CAD 人群中，合并T2DM 會加重糖脂代謝紊亂，可能導致冠心病的發生及進一步發展。

表4 CAD 不同臨床分型臨床資料比較Tab.4 Comparison of clinical data of different clinical types of CAD patients ±s

表4 CAD 不同臨床分型臨床資料比較Tab.4 Comparison of clinical data of different clinical types of CAD patients ±s

注：與SAP 組比較，*P＜0.05

變量T2DM肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）胱抑素C（mg/L）糖化血紅蛋白（%）CRP（mg/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）apo-A1（g/L）apoB（g/L）載脂蛋白比值（apo-A1/apoB）LP（a）（g/L）apoE（mg/L）HDL 顆粒（HDL-C/apo-A1）SAP 組（n=169）51.48 101.29±74.79 391.48±113.92 1.24±091 6.42±1.23 4.74±4.39 1.77±1.09 4.74±1.27 0.98±0.17 3.07±0.83 1.11±0.14 0.99±0.24 1.19±0.34 0.28±0.26 48.53±17.88 0.88±0.08 ACS 組（n=441）65.08 95.58±45.69 384.89±111.81 1.19±0.52 6.53±1.53 5.99±6.92 1.60±0.98 4.64±1.40 0.91±0.20 3.16±0.74 1.06±0.14 1.02±0.21 1.09±0.28 0.29±0.24 45.63±15.11 0.86±013 P 值0.002*0.305 0.513 0.417 0.359 0.016*0.044*0.354＜0.001*0.160＜0.001*0.097＜0.001*0.423 0.031*0.042*

HDL是一種異質性脂蛋白，可包括preβ1-HDL、preβ2-HDL、HDL-3、HDL-2 等不同成熟狀態及不同顆粒大小的成分，傳統觀點認為，高HDL-C 可以提高膽固醇逆轉運的效率，從而具有抗動脈硬化的作用［11］。但即使有REVEAL 研究的陽性結果，其他數項CETP 抑制劑的臨床研究的失敗從另一個側面說明了單純升高HDL-C 濃度對控制動脈硬化具有局限性，HDL 作為一種構成復雜的不均質顆粒，其密度、大小、蛋白脂質構成以及其背后代表的HDL 顆粒功能可能才是具有心血管保護功能的關鍵［12］。MAZER 等［6］的研究報道了可用HDL-C/apo-A1 比值代替HDL 顆粒相對大小，從而代表不同的HDL 功能，相較于HDL-C 水平，HDL-C/apo-A1 更能反映HDL 顆粒的大小、密度和膽固醇負荷，是一個簡便且廉價的膽固醇逆轉運功能異常的量化方法［13］。故本研究采用HDL-C/apo-A1 比值代替HDL 顆粒相對大小及HDL 顆粒功能。HERMANS 等［14］在T2DM 女性患者的研究結果表明HDL-C/apo-A1 比值減小與較低的胰島β細胞殘存功能、大小動脈并發癥相關（以冠脈病變及視網膜病變為主），但CAD 合并T2DM 患者的HDL-C/apo-A1 比值變化，以及該比值與冠脈病變、HbA1c的相關性未見報道。在本研究中，合并T2DM 組的HDL 顆粒小于非T2DM 組而多支病變概率較高，說明兩組患者在HDL顆粒亞組分的構成上有所區別，小顆粒HDL 中的抗氧化酶對氧磷酶-1（PON-1）活性降低［15］，PON-1 可以預防人類動脈粥樣硬化的發展［16-17］，所以CAD 合并T2DM 組患者HDL 顆粒減小，可能導致抗動脈硬化作用下降，進而導致冠脈病變支數增多。同時本研究也說明了HDL-C/apo-A1 比值在CAD 合并T2DM 人群中可預測冠脈病變程度。

同時本研究也證實了CAG 合并T2DM 患者HDL 顆粒大?。℉DL-C/apo-A1）及血脂指標與以HbA1c 標示的患者血糖控制情況不相關，說明CAD 合并T2DM 患者的糖代謝及脂代謝紊亂相對獨立，將血糖控制穩定并不能同時糾正脂代謝紊亂，HbA1c 控 制 良好的CAD 合并T2DM 患 者仍有較高的發生心血管事件的風險，提示在臨床工作中，CAD 合并T2DM 患者應以糖代謝紊亂作為治療靶點，以糖化血紅蛋白達標為主要目標，同時也需糾正血脂代謝紊亂，以期達到控制相關并發癥，減少主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）的目的。

C 反應蛋白（CRP）是全身炎性反應的理想標志物，大量的研究均證實炎癥在動脈粥樣硬化斑塊的形成、發展過程中起著至關重要的作用［18］，CRP 升高及背后代表的炎癥反應活躍可能是造成斑塊不穩定、斑塊破裂的主要因素。在本研究中，CAD 合并T2DM 人群并不僅僅出現了HDL 顆粒大小及血脂譜的改變，CRP 也比非T2DM 組高，說明在CAD 人群中，合并T2DM 導致了炎癥的進一步激活，與CAD 合并T2DM 患者血脂譜變化不同的是，CRP 濃度與HbA1c 呈顯著正相關關系，且高CRP 為CAD 患者臨床不穩定的危險因素，所以CAD 合并T2DM 患者因全身炎癥反應的激活更易出現血管內皮功能不穩定、冠脈痙攣、血栓形成以致出現ACS。

本研究為單中心回顧性研究，存在樣本量較少、代表性欠缺等問題，結果可能出現偶然性。本研究為橫斷面觀察性研究，在T2DM、CAD 及血脂譜、HDL 顆粒大小等的相關關系中，無法區別其因果關系，仍需要進一步前瞻性研究。

綜上所述，CAD 合 并T2DM 患 者的HDL 顆 粒（HDL-C/apo-A1）、CRP 較非T2DM 組有明顯差異。CAD 人群合并T2DM 時，HDL 顆粒較小，CRP 較高，臨床不穩定事件增多，且HDL 顆粒越小患者冠脈病變支數越多。HDL 顆粒大小只與CAD 患者有無合并T2DM 相關，不與T2DM 患者血糖控制情況相關；CRP 與血糖控制情況呈正相關。這些結果提示在嚴格降糖治療的同時，也應糾正脂代謝異常，HDL-C/apo-A1 具有明顯的臨床應用價值。