納米刀聯合吉西他濱與吉西他濱同步放化療治療局部晚期胰腺癌對比評價

黃德良 胡瑩 萬友華 姚中平 袁紅艷

廣州現代醫院腫瘤科8 病區（廣州510000）

胰腺癌已成為腫瘤相關性死亡前10 位的腫瘤之一，對于放、化療不敏感，其治療效果極差，5年總生存率為4%～6%，中位生存時間多少于1年［1-3］。因此如何延長胰腺癌患者的生存期及提高患者預后效果仍然是當前研究的主要方向。納米刀消融作為一項最新的不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融技術，通過脈沖使細胞發生穿孔而凋亡，不受熱效應的影響，能有效消融腫瘤組織，但對含膠原蛋白較多的組織如血管、胰管、膽管起到保護的作用，在腫瘤微創治療領域受到了廣泛的關注［4］。這對于那些無法手術切除的局部進展期胰腺癌（locally advanced pancreatic cance，LAPC）患者而言，納米刀消融技術的應用對LAPC患者無疑又提供了一種新的選擇。本院自2016年2月至2018年2月3月共29 例不可手術切除的局部晚期胰腺癌患者行納米刀消融術聯合吉西他濱化療治療，以吉西他濱同步放化療治療局部晚期胰腺癌為對照，旨在進一步探討納米刀消融術聯合吉西他濱治療局部進展期不可切除胰腺癌的安全性及有效性，評估其臨床應用價值，為更多后續研究提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年2月至2018年2月，我院就診的胰腺癌患者56 例，年齡21～78 歲，平均（61.34 ± 13.08）歲，其中男30 例，女26 例，經病理確診，腺癌54 例，惡性黏液囊腺瘤2 例。將患者隨機分為研究組29 例、對照組27 例，兩組患者在年齡、性別、病理分期等方面差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）經病理確診為胰腺癌；（3）按照AJCC 第7 版TNM 分期標準，病例為LAPC Ⅱ、Ⅲ期患者，影像學檢查聯合術中探查徹底無手術切除治療條件；（4）腫瘤最大徑和前后徑≤3.5 cm；（5）無遠處轉移；（6）無明顯心肺等器官功能障礙，血液系統無明顯異常；（7）無心臟相關嚴重疾病，無放置心臟起搏器者；（8）未做抗腫瘤治療；（9）KPS 評分70 分以上。排除標準：（1）年齡＜18 歲；（2）患者心、肺、腎等臟器的嚴重功能不全，嚴重凝血機制障礙；無法耐受手術；（3）心功能2 級以上或存在心肌梗死、大量心包積液等嚴重性疾病；有放置心臟起搏器者；（4）腫瘤最長徑＞3.5 cm；（5）依從性差，不能配合者；（6）精神異常者；（7）接受過抗腫瘤治療者。本研究得到廣州現代醫院倫理委員會批準同意，與參與該研究的患者簽訂知情同意書。

1.3 治療方法

1.3.1 術前準備 建立靜脈通道，并監測患者生命體征。用3%戊巴比妥鈉（1 mL/kg）靜脈誘導麻醉，行氣管插管，呼吸機輔助呼吸，并給予肌松藥和鎮靜、鎮痛藥物。體表定位，常規消毒、鋪巾。

1.3.2 治療方法 研究組：納米刀消融聯合吉西他濱6周期（21 d為1個周期）。取仰臥位，穿刺區域碘伏消毒，鋪無菌手術單。在CT引導下將單極電極針插入腫瘤組織，采用一根主針和1～4根副針。針距1.5～2.0 cm。參數設定：電壓1 500～2 000 V/cm，脈沖個數90 個，頻率1 Hz，脈沖寬度90 μs，消融時間：120～240 s。消融后拔除穿刺針，消毒針眼，紗布固定，并行CT 檢查有無并發癥。送患者入ICU觀察，采靜脈血測定血清淀粉酶及白細胞計數。術后1～3 d 每天檢測患者血常規及血、尿淀粉酶。納米刀消融后4 d 吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，d1，d8 化療，化療每3 周重復，連續6 個周期。通過2、4、6 個周期后影像學變化進行療效評價。對照組：接受適形調強放療（intenstity-modulated radiation therapy，IMRT）聯合吉西他濱同步放化療。常規準備：（1）仰臥位，體膜固定，CT 模擬定位；（2）勾畫靶區，由放射治療師、影像醫師和物理師共同確認靶區。劑量：總量50～60 Gy，每天2.0 Gy，每周5次。放療同時給予吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，d1，d8化療，化療每3周重復，連續6次。

1.3.3 療效評價 （1）CA19-9 改變情況：術前1 d、術后1、3、7、10 d 及1、2、3 個月監測腫瘤標志物CA19-9 改變情況；（2）術前及術后2 周與1、2、3 個月行增強CT 檢查掃描評估腫瘤病灶。影像學變化：術前和術后2 周、1、2 個月行增強CT 復查了解腫瘤病灶的變化，并按照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）標準評價［5］療效：完全緩解（completeresponse，CR）為所有靶病灶的動脈期強化消失；部分緩解（partial response，PR）指靶病灶存活腫瘤的最大徑總和縮小30%以上；疾病進展（progressive disease，PD）指靶病灶存活腫瘤最大徑總和增加20%以上或出現新病灶；疾病穩定（stable disease，SD）指病灶縮小未達PR 或增加未至PD。腫瘤控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD/總病例數×100%。

1.3.4 安全性評價 （1）血流動力學，術中觀察并記錄生命體征變化；（2）并發癥及不良反應，密切觀察術中、術后不良反應及術后近期并發癥［6］；（3）血生化檢查，術前1 d 和術后1、3、7 和10 d 時復查血清淀粉酶指標判定有無胰腺炎，復查心肌酶譜判定有無心肌損傷。

1.4 統計學方法 應用SPSS 18.0 統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組患者年齡、性別、臨床分期等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups of patients例

2.2 療效評估

2.2.1 兩組患者腫瘤標志物CA19-9 術前研究組和觀察組所有患者CA19-9 均高于正常值4 倍以上，兩組患者治療后第1、3、7、10 天，1、2、3、6、9、12 個月多次復查CA19-9，皆呈整體下降趨勢。兩組患者不同時間點腫瘤標志物對比，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 術前、術后不同時間患者腫瘤標志物指標變化情況Fig.1 Change in tumor markers in patients before and after surgery

2.2.2 兩組患者近期療效比較 研究組腫瘤疾病控制率為86.2%；對照組患者腫瘤疾病控制率為77.8%，兩組患者DCR 比較，差異有統計學意義（χ2=9.4248，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組近期療效Tab.2 The short-term efficacy of the two groups例（%）

2.2.3 兩組KPS 評分、VAS 評分、QOL-C30 評分的比較 治療1 個月，觀察組的KPS 評分明顯高于對照組，而VAS 評分和QOL-C30 評分卻均明顯低于對照組，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療1 個月的KPS 評分、VAS 評分、QOL-C30 評分比較Tab.3 Comparison of KPS score，VAS score，and QOL-C30 score for 1 month of treatment in both groups x±s，分

2.2.4 兩組生存率比較 1～2年生存率比較（χ2=5.966，P＜0.05），兩組差異有統計學意義，研究組中位生存時間為14.3 個月，優于對照組的10.5 個月；研究組1年生存率為63.4%，2年生存率為38.9%，分別優于對照組40.1%和18.7%。見圖2。

圖2 兩組生存率比較Fig.2 Surviva functions of two groups

2.3 不良反應及并發癥

2.3.1 血清淀粉酶變化 兩組患者術前血清淀粉酶均正常。術后研究組有7 例血清淀粉酶明顯升高，給予皮下奧曲肽后3～7 d 全部降至正常水平，其中1 例出現胰腺炎表現，經對癥治療后好轉。對照組無胰腺炎發生，但有3 例淀粉酶輕度升高，未予特殊處理，放療結束后能降至正常水平。術后兩組患者血清淀粉酶比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖3。

圖3 術前、術后不同時間患者血清淀粉酶指標變化情況Fig.3 Changes of serum amylase index in patients before and after surgery

2.3.2 術中、術后不良反應 兩組患者術后1 個月內多次化驗心肌酶譜，均無顯著改變。研究組所有患者的治療均順利完成，術中未發生無心律失常及大出血，術后第2 天1 例患者血紅蛋白輕度下降，無休克表現，未予特殊處理；無胰瘺、空腔臟器穿孔等嚴重并發癥；Ⅲ度骨髓抑制2 例（6.9%），Ⅰ+Ⅱ度骨髓抑制8 例（27.6%），多發生在第5、6 次化療后，予升白細胞后回升正常；消化道反應主要發生在化療后，發生率為51.7%。對照組出現2 例血紅蛋白輕度降低，未予特殊處理；Ⅲ+Ⅳ骨髓抑制3 例（11.11%），Ⅰ+Ⅱ骨髓抑制16 例（22.22%）；惡心嘔吐17 例（62.97%）。兩組患者毒副反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應對比Tab.4 Comparison of adverse reactions between the two groups 例

3 討論

胰腺癌為消化系統惡性腫瘤，隨著環境污染的加重，酗酒、肥胖人群的增多，胰腺癌正以每年1.3%的速度上升［7］。胰腺癌患者仍以手術切除為首選，但約80%的患者確診時已經失去了手術機會，加上臨床可用的藥物及標準化療方案較少，治療上遭遇瓶頸。目前LAPC 的推薦治療方案包括化療（吉西他濱、卡培他濱及5-FU、鉑類）、同步或序貫放療等［8-9］，但因胰腺癌特殊的解剖組織結構，使得傳統放化療對其控制并不盡人意，因此，LAPC 迫切需要局部和全身治療方法的改進。不可逆電穿孔消融（IRE）是利用電脈沖作用于細胞膜的脂質雙分子結構，使細胞膜表面形成納米級的穿孔，改變細胞膜內外的滲透壓，從而使細胞凋亡壞死的一種新技術。由于IRE 無熱沉積效應，對含膠原蛋白多的組織如膽管、血管、胰管、神經不易產生損傷，所以IRE 的消融是一種選擇性的消融。基于以上理論，該技術已經在包括肝癌、腎癌、肺癌、胰腺癌等在內的全身各部位常見腫瘤進行了治療，尤其是在胰腺癌領域展開了較多的研究，并取得了預期的療效［10-11］。我國2015年6月CFDA 正式批準了納米刀用于胰腺癌及肝門部膽管癌的臨床消融治療。

本研究觀察納米刀聯合吉西他濱與吉西他濱同步放化療治療LAPC，目的在于比較納米刀聯合吉西他濱治療LAPC 的臨床療效及安全性。本研究發現，兩組患者分別在治療后第1、3、7、10 天，1、2、3、6、9、12 個月多次復查CA19-9，皆呈整體下降趨勢，分別比較了兩組患者上述時間點腫瘤標志物CA19-9 的表達，差異均有統計學意義（P＜0.05）。此外，在臨床結局中，觀察組患者術后生活質量較術前明顯提高，KPS 評分、VAS 評分、QOL-C30 評分均較術前差異顯著，同時優于對照組，這說明納米刀聯合吉西他濱治療后能夠顯著改善LAPC 患者的生存質量。治療結束后行影像學評估，獲得CR 2 例，PR 18 例，SD 4 例，DCR 為86.2%，優于觀察組DCR（77.8%），說明大部分LAPC 患者病情得到有效控制。PAIELLA 等［12］研究納米刀消融術治療局部進展期胰腺癌，發現患者中位生存期為7.5 個月。本研究發現，納米刀聯合吉西他濱的中位生存時間為14.3 個月，高于對照組的10.5 個月；觀察組1年生存率為63.4%，2年生存率為38.9%，分別優于對照組的40.1%和18.7%。但由于本研究隨訪時間短，病例資料較少，作者將繼續深入研究，增加病例數及隨訪周期，從而提供更多的參考價值。

觀察組的29 例患者，術中及術后均無致死性并發癥，術中心率、血壓等各項生命體征均平穩，且無心律失常等情況發生，術后1 個月內不同時間多次化驗心肌酶譜，未發現有明顯升高的現象，此結果與ZAGER 等［13］的研究結果一致，再次印證了納米刀消融技術脈沖釋放是設置在心肌細胞絕對不應期內的原理。此外，研究組術后有7 例患者血清淀粉酶明顯升高，但患者無癥狀，給予皮下奧曲肽后3～7 d 左右全部降至正常水平；而對照組有3 例淀粉酶輕度升高，未予特殊處理，放療結束3 d 左右能降至正常水平，放療前后3 d 內各時間點血清淀粉酶比較，差異統計學意義。兩組患者術后血清淀粉酶比較，差別有統計學意義（P＜0.05）。本組患者中，僅1 例血紅蛋白輕度下降。納米刀消融術作為一種有創性操作，可對消融區鄰近的組織造成機械性損傷，但癥狀皆較輕，予對癥治療后均能較快好轉，無胰瘺和空腔臟器穿孔，并未對術后恢復造成明顯影響，這與MARTION 等［14］的研究結果一致。其次，由于納米刀的消融具有選擇性，對血管的損傷小，所有患者在術中和術后無致命性的大出血。本研究結果顯示患者均未出現治療相關性死亡，兩組間不良反應發生率經統計學分析，差異無統計學意義，表明兩組在治療局部晚期胰腺癌過程中的血液學毒性、肝、腎功能損害程度及胃腸道反應相近，考慮可能與其中的吉西他濱引起有關。該研究結果亦提示在納米刀的基礎上增加吉西他濱化療不會造成患者治療風險的上升。

本研究結果發現，觀察組在有效率、疾病控制率方面比對照組有所提高，分析原因，可能與納米刀在腫瘤局部控制方面更具有優勢有關。納米刀消融術作為一種最新的消融技術，對于像胰腺癌這種特殊解剖部位的腫瘤，有獨特的優勢。目前，腫瘤殘留是術后主要關注的問題，因此以納米刀消融為主的綜合治療是胰腺癌控制病情進展的關鍵，本研究初步探討了納米刀聯合吉西他濱治療LAPC，發現該方法能夠有效控制疾病的進展，延長晚期胰腺癌患者的生存時間，且有較高的安全性。但由于本文樣本量有限，觀察時間較短，為進一步證實IRE 消融聯合吉西他濱對局部晚期的胰腺癌患者中的臨床療效，需更嚴密設計大樣本臨床實驗，以期獲取更多的研究進展，為臨床治療提供更高的參考價值。