以前列地爾為主多因素干預Ⅲ期糖尿病腎病的療效

李洪清 安桂鳳 郭德森 齊欣 杜聞博 阿榮其其格

內蒙古民族大學附屬醫院消化腎內科（內蒙古通遼028000）

糖尿病為代謝性疾病，在我國隨著糖尿病患者的增加，糖尿病腎病的發病率亦逐漸增加。糖尿病腎病是2 型糖尿病最常見的微血管并發癥之一［1］，但由于經濟水平、文化水平及對疾病的重視程度不同，一部分糖尿病患者未能得到及時有效的治療，糖尿病腎病導致的尿毒癥患者逐漸增加。前列地爾在臨床上用于治療冠心病、腦梗死、肢體慢性動脈閉塞等多種疾病，療效顯著［2］；對早期糖尿病腎病的治療研究較多，亦有較好的療效［3］，但國內外對Ⅲ期糖尿病腎病治療的科研資料較少。本實驗擬以前列地爾為主，多因素干預Ⅲ期糖尿病腎病患者，了解患者腎小球慮過率即內生肌酐清除率（Ccr）及24 h 尿蛋白（U-TP）的改變情況，以期應用于臨床，延緩Ⅲ期糖尿病腎病患者的病情發展，提高患者的生存時間及生存質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月至2017年12月在我院門診及住院治療，年齡20～70 歲，符合Ⅲ期糖尿病腎病患者即尿微量白蛋白排泄率＞200 mg/24 h，尿蛋白＞0.5 g/24 h，腎小球濾過率開始下降，但血肌酐尚在正常范圍標準的患者。排除標準：不能遵醫囑完成規律用藥及檢查的患者；治療過程中出現嚴重藥物不良反應的患者。本實驗出現不良反應情況：2 例患者在靜脈滴注前列地爾過程中出現輕度血管刺激癥狀，減慢靜點速度，癥狀好轉，仍納入本實驗。本實驗共收集符合標準患者93 例，其中男56 例，女37 例，年齡35～69 歲，平均（53 ± 16.3）歲。將患者按是否應用前列地爾分為兩組：觀察組45 例，對照組（安慰劑對照）48 例。兩組患者之間年齡、性別、血壓、血糖、血脂、Ccr、UTP 差異無統計學意義（P＞0.05）。本次實驗所有患者均知情同意，且符合人體試驗倫理學標準，并得到倫理委員會的批準。

1.2 方法 記錄患者治療前血壓、血糖相關指標，包括空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（GHb）、記錄患者治療前血脂相關指標，包括膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）及Ccr、U-TP。干預患者的活動量；給予患者優質低蛋白質飲食；應用胰島素控制患者血糖；應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ARB）降血壓，若血壓控制不理想，加用鈣離子拮抗劑（CCB）類降壓藥；應用辛伐他汀降血脂。目標：血壓小于130/80 mmHg；血糖：FBG 5.1 mmol/L，GHb 低于7%；CHO 低于6.0 mmol/L，TG 低于1.7 mmol/L。在上述治療的基礎上，觀察組1～2 周、11～12 周及22～24 周分別加用前列地爾10～20 μg，靜脈滴注14 d。并分別統計治療前、治療2 周后、12 周后、24 周后Ccr、U-TP 及24 周后的血壓、FBG、GHb、CHO、TG。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計軟件進行數據分析，對兩組之間治療前后相關數據比較采用t檢驗（在進行t檢驗前均確定各項指標是否符合正態分布）。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間及觀察組內比較 治療2周后，兩組指標Ccr、U-TP 差異無統計學意義（均P＞0.05）；治療12周后，觀察組Ccr升高，U-TP減低，但兩組間差異無統計學意義（均P＞0.05）；治療24 周后，觀察組Ccr 升高，但差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組U-TP減低，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組間治療后不同周期Ccr、U-TP 比較Tab.1 Comparison of Ccr and U-TP in different periods after treatment between the two groups ±s

表1 兩組間治療后不同周期Ccr、U-TP 比較Tab.1 Comparison of Ccr and U-TP in different periods after treatment between the two groups ±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數45 48 Ccr（mL/min）U-TP（g/24 h）2 周后71.3±14.1 71.7±11.9 1.414 0.230 12 周后74.6±15.0 73.5±13.7 1.606 0.508 24 周后80.8±13.7 77.9±12.7 1.305 0.351 2 周后0.815±0.132 0.836±0.133 1.142 0.305 12 周后0.776±0.153 0.763±0.127 1.350 0.248 24 周后0.643±0.161 0.716±0.119 2.748 0.029

觀察組組內，治療2 周、12 周后與治療前比較，Ccr 升高，U-TP 減低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24 周后與治療前比較，Ccr 升高（P=0.007），U-TP 減低（P=0.001），見表2。

表2 觀察組治療前后Ccr、U-TP 量比較Tab.2 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in the observation group ±s

表2 觀察組治療前后Ccr、U-TP 量比較Tab.2 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in the observation group ±s

注：與治療前相比，*P＜0.05

治療時間治療前2 周后12 周后24 周后Ccr（mL/min）68.9±12.1 71.3±14.1 74.6±15.0 80.8±13.7*U-TP（g/24 h）0.847±0.136 0.815±0.132 0.776±0.153 0.643±0.160*

兩組總體治療24 周后與治療前比較，Ccr 升高（P=0.026），U-TP 減低（P=0.009），見表3。

表3 兩組總體治療前后Ccr、U-TP 量比較Tab.3 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in 2 groups ±s

表3 兩組總體治療前后Ccr、U-TP 量比較Tab.3 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in 2 groups ±s

治療前治療后t 值P 值例數93 93 Ccr（mL/min）69.1±13.7 79.3±14.1 3.365 0.026 U-TP（g/24 h）0.835±0.132 0.683±0.117 4.257 0.009

2.2 治療24周后觀察組及對照組血壓、血糖、血脂達標及不達標患者Ccr、U-TP比較 觀察組達標患者對比對照組達標患者Ccr、U-TP 差異具有統計學意義（P＜0.05），且Ccr 升高、U-TP 降低最顯著。觀察組未達標患者對比對照組未達標患者Ccr、U-TP差異不具有統計學意義（P＞0.05），見表4。現對觀察組血壓、血糖、血脂達標與未達標患者Ccr、U-TP進行數據對比，顯示患者Ccr、U-TP 差異具有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表4 24 周后觀察組及對照組血壓、血糖、血脂達標及不達標Ccr、U-TP 比較Tab.4 Comparison of blood pressure，blood glucose，blood lipids and non-compliance Ccr and U-TP in the observation group and the control group after 24 weeks ±s

表4 24 周后觀察組及對照組血壓、血糖、血脂達標及不達標Ccr、U-TP 比較Tab.4 Comparison of blood pressure，blood glucose，blood lipids and non-compliance Ccr and U-TP in the observation group and the control group after 24 weeks ±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數45 48達標未達標Ccr（mL/min）85.5±14.6 80.5±12.7 5.510 0.005 U-TP（g/24 h）0.513±0.148 0.663±0.132 8.506＜0.001 Ccr（mL/min）65.3±14.9 61.7±12.3 2.733 0.051 U-TP（g/24 h）0.812±0.128 1.253±0.124 1.754 0.140

表5 24 周后觀察組血壓、血糖、血脂達標與不達標患者Ccr、U-TP 比較Tab.5 Comparison of Ccr and U-TP in patients with blood pressure，blood glucose and blood lipids in the observation group after 24 weeks ±s

表5 24 周后觀察組血壓、血糖、血脂達標與不達標患者Ccr、U-TP 比較Tab.5 Comparison of Ccr and U-TP in patients with blood pressure，blood glucose and blood lipids in the observation group after 24 weeks ±s

觀察組是否達標達標未達標t 值P 值Ccr（mL/min）85.5±14.6 65.3±14.9 5.765 0.002 U-TP（g/24 h）0.513±0.148 0.812±0.128 5.458 0.003

2.3 兩組間治療前及24 周后血壓、FBG、GHb、CHO、TG 比較 兩組血壓、FBG、GHb 均較治療前減低，大部分患者患者達到治療標準，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）；CHO、TG 較治療前減低，大部分患者患者達到治療標準，且觀察組較對照組下降明顯，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

3 討論

糖尿病腎病屬于糖尿病微血管病變，是糖尿病的慢性并發癥之一，也是糖尿病患者的常見死亡原因［4］。隨著醫療水平及人們對糖尿病認識的提高，糖尿病患者的生存時間明顯延長，而糖尿病腎病的發病率也在逐漸增加。糖尿病腎病是成人慢性腎功能衰竭病因中重要的單一因素。

表6 觀察組、對照組治療前后血壓、FBG、GHb、CHO、TG 比較Tab.6 Comparison of blood pressure，FBG，GHb，CHO and TG before and after treatment in observation group and control group ±s

表6 觀察組、對照組治療前后血壓、FBG、GHb、CHO、TG 比較Tab.6 Comparison of blood pressure，FBG，GHb，CHO and TG before and after treatment in observation group and control group ±s

組別觀察組對照組t 值P 值例數45 48血壓（mmHg）治療前161.2/97.6 159.8/96.7 10.455＜0.001 24 周后135.7/82.3 136.4/81.5 0.938 0.401 FBG（mmol/L）治療前11.86 12.20 0.223 0.832 24 周后7.16 7.25 0.490 0.645 GHb（%）治療前8.73 8.82 0.225 0.831 24 周后6.37 6.56 0.542 0.611 CHO（mmol/L）治療前6.76 6.82 0.889 0.415 24 周后5.17 6.35 2.150 0.084 TG（mmol/L）治療前3.32 3.46 0.628 0.557 24 周后1.53 2.13 2.460 0.057

我國糖尿病腎病尚無統一分期標準，2014年我國糖尿病腎病防治專家共識沿用了1987年Mogensen 建議，根據糖尿病腎病的病理生理特點和演變過程，將1 型糖尿病患者的糖尿病腎病分為5 期；本實驗采用了第八版內科學的分期標準，即隨著病情發展，尿白蛋白逐漸增多，當尿白蛋白排泄率＞200 mg/24 h，尿蛋白＞0.5 g/24 h，腎小球濾過率開始下降，但血肌酐尚在正常范圍，此時稱為Ⅲ期糖尿病腎病。Ⅲ期糖尿病腎病已不屬于早期糖尿病腎病，至Ⅲ期糖尿病腎病時，病情已不可逆，腎小球濾過率逐步下降，5～20年后進入終末期腎衰竭。

糖尿病腎病的發病機制至今尚未完全明確，考慮是多因素共同作用的結果。（1）遺傳因素。（2）血糖增高通過多途徑影響糖尿病腎病的進展：多元醇通路激活，山梨醇產生增加，細胞腫脹、進而導致腎小球和腎小管功能受損［5］；促進氧化應激增強和活性氧（ROS）的生成，導致腎小球ECM 沉積，引起腎小球纖維化。（3）糖尿病腎病時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活，引起腎臟血流動力學紊亂［6］。（4）炎性反應也參與了糖尿病腎病的發生與發展：如白細胞介素8、緩激肽、腫瘤壞死因子等釋放增多，擴張腎臟微血管，增強細胞通透性，導致腎臟損傷［7］，進一步導致腎小球的硬化［8］；糖尿病腎病時多種因素導致內皮素生成增加，促進炎癥反應等機制使糖尿病腎病進一步惡化［9］；糖尿病腎病患者常伴有血脂代謝紊亂和動脈粥樣硬化性血管疾病，血液中TC 升高［10］，高脂血癥被認為是促進慢性腎臟病變進展的非免疫性因素之一，糾正脂質代謝紊亂可以改善腎功能［11］。

前列地爾屬于天然前列腺素類物質，是具有廣泛生物活性的內源性成分。前列地爾通過直接或間接作用，舒張血管平滑肌，擴張腎血管；抑制炎癥細胞浸潤、單核巨噬細胞活化，從而抑制細胞因子的生成及活性，降低炎癥反應，明顯減少尿蛋白［12］；前列地爾可增加細胞內腺苷酸環化酶及磷酸二酯酶活性，進而起到了抗血小板集聚作用，減少腎內微血栓的形成［13］；前列地爾可降低膽固醇、甘油三酯、纖維蛋白原，起到改善血漿黏度的作用［14］；前列地爾通過抑制腎素-醛固酮系統活性，舒張腎內小動脈，減輕腎小球內高濾過及高灌注狀態［15］。本研究所用前列地爾為前列地爾注射液，是將前列腺素包封于脂微球載體中，進而降低了前列腺素的滅活率，比普通前列腺素E1 藥效更顯著。

本實驗收集93 例Ⅲ期糖尿病腎病患者，分為觀察組及對照組，控制患者血壓、血糖、血脂，觀察組給與靜脈滴注前列地爾，即以前列地爾為主多因素干預Ⅲ期糖尿病腎病，并觀察其療效。結果顯示兩組患者治療后均有Ccr 升高，U-TP 減低，而觀察組療效更顯著，尤其在降尿蛋白方面；同時分別觀察了兩組患者治療后2 周、12 周及24 周的療效，結果顯示長期治療效果更顯著；且在相同治療條件下，觀察組患者的血脂明顯低于對照組，考慮與前列地爾對血脂的影響有關，這也進一步改善了觀察組患者的腎功能；同時兩組患者均顯示血壓、血糖、血脂控制良好的患者療效優于控制不良的患者。本實驗結果顯示，以前列地爾為主，多因素干預Ⅲ期糖尿病腎病患者，可減緩糖尿病腎病的發展速度，并減少尿蛋白的排泄，堅持長期治療效果更佳，值得臨床應用。