以前列地爾為主多因素干預(yù)Ⅲ期糖尿病腎病的療效

李洪清 安桂鳳 郭德森 齊欣 杜聞博 阿榮其其格

內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院消化腎內(nèi)科（內(nèi)蒙古通遼028000）

糖尿病為代謝性疾病，在我國(guó)隨著糖尿病患者的增加，糖尿病腎病的發(fā)病率亦逐漸增加。糖尿病腎病是2 型糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一［1］，但由于經(jīng)濟(jì)水平、文化水平及對(duì)疾病的重視程度不同，一部分糖尿病患者未能得到及時(shí)有效的治療，糖尿病腎病導(dǎo)致的尿毒癥患者逐漸增加。前列地爾在臨床上用于治療冠心病、腦梗死、肢體慢性動(dòng)脈閉塞等多種疾病，療效顯著［2］；對(duì)早期糖尿病腎病的治療研究較多，亦有較好的療效［3］，但國(guó)內(nèi)外對(duì)Ⅲ期糖尿病腎病治療的科研資料較少。本實(shí)驗(yàn)擬以前列地爾為主，多因素干預(yù)Ⅲ期糖尿病腎病患者，了解患者腎小球慮過(guò)率即內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）及24 h 尿蛋白（U-TP）的改變情況，以期應(yīng)用于臨床，延緩Ⅲ期糖尿病腎病患者的病情發(fā)展，提高患者的生存時(shí)間及生存質(zhì)量。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年1月至2017年12月在我院門(mén)診及住院治療，年齡20～70 歲，符合Ⅲ期糖尿病腎病患者即尿微量白蛋白排泄率＞200 mg/24 h，尿蛋白＞0.5 g/24 h，腎小球?yàn)V過(guò)率開(kāi)始下降，但血肌酐尚在正常范圍標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能遵醫(yī)囑完成規(guī)律用藥及檢查的患者；治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的患者。本實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)情況：2 例患者在靜脈滴注前列地爾過(guò)程中出現(xiàn)輕度血管刺激癥狀，減慢靜點(diǎn)速度，癥狀好轉(zhuǎn)，仍納入本實(shí)驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)共收集符合標(biāo)準(zhǔn)患者93 例，其中男56 例，女37 例，年齡35～69 歲，平均（53 ± 16.3）歲。將患者按是否應(yīng)用前列地爾分為兩組：觀察組45 例，對(duì)照組（安慰劑對(duì)照）48 例。兩組患者之間年齡、性別、血壓、血糖、血脂、Ccr、UTP 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本次實(shí)驗(yàn)所有患者均知情同意，且符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法 記錄患者治療前血壓、血糖相關(guān)指標(biāo)，包括空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（GHb）、記錄患者治療前血脂相關(guān)指標(biāo)，包括膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）及Ccr、U-TP。干預(yù)患者的活動(dòng)量；給予患者優(yōu)質(zhì)低蛋白質(zhì)飲食；應(yīng)用胰島素控制患者血糖；應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ARB）降血壓，若血壓控制不理想，加用鈣離子拮抗劑（CCB）類(lèi)降壓藥；應(yīng)用辛伐他汀降血脂。目標(biāo)：血壓小于130/80 mmHg；血糖：FBG 5.1 mmol/L，GHb 低于7%；CHO 低于6.0 mmol/L，TG 低于1.7 mmol/L。在上述治療的基礎(chǔ)上，觀察組1～2 周、11～12 周及22～24 周分別加用前列地爾10～20 μg，靜脈滴注14 d。并分別統(tǒng)計(jì)治療前、治療2 周后、12 周后、24 周后Ccr、U-TP 及24 周后的血壓、FBG、GHb、CHO、TG。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)兩組之間治療前后相關(guān)數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)（在進(jìn)行t檢驗(yàn)前均確定各項(xiàng)指標(biāo)是否符合正態(tài)分布）。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間及觀察組內(nèi)比較 治療2周后，兩組指標(biāo)Ccr、U-TP 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療12周后，觀察組Ccr升高，U-TP減低，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療24 周后，觀察組Ccr 升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組U-TP減低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組間治療后不同周期Ccr、U-TP 比較Tab.1 Comparison of Ccr and U-TP in different periods after treatment between the two groups ±s

表1 兩組間治療后不同周期Ccr、U-TP 比較Tab.1 Comparison of Ccr and U-TP in different periods after treatment between the two groups ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)45 48 Ccr（mL/min）U-TP（g/24 h）2 周后71.3±14.1 71.7±11.9 1.414 0.230 12 周后74.6±15.0 73.5±13.7 1.606 0.508 24 周后80.8±13.7 77.9±12.7 1.305 0.351 2 周后0.815±0.132 0.836±0.133 1.142 0.305 12 周后0.776±0.153 0.763±0.127 1.350 0.248 24 周后0.643±0.161 0.716±0.119 2.748 0.029

觀察組組內(nèi)，治療2 周、12 周后與治療前比較，Ccr 升高，U-TP 減低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療24 周后與治療前比較，Ccr 升高（P=0.007），U-TP 減低（P=0.001），見(jiàn)表2。

表2 觀察組治療前后Ccr、U-TP 量比較Tab.2 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in the observation group ±s

表2 觀察組治療前后Ccr、U-TP 量比較Tab.2 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in the observation group ±s

注：與治療前相比，*P＜0.05

治療時(shí)間治療前2 周后12 周后24 周后Ccr（mL/min）68.9±12.1 71.3±14.1 74.6±15.0 80.8±13.7*U-TP（g/24 h）0.847±0.136 0.815±0.132 0.776±0.153 0.643±0.160*

兩組總體治療24 周后與治療前比較，Ccr 升高（P=0.026），U-TP 減低（P=0.009），見(jiàn)表3。

表3 兩組總體治療前后Ccr、U-TP 量比較Tab.3 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in 2 groups ±s

表3 兩組總體治療前后Ccr、U-TP 量比較Tab.3 Comparison of Ccr and U-TP levels before and after treatment in 2 groups ±s

治療前治療后t 值P 值例數(shù)93 93 Ccr（mL/min）69.1±13.7 79.3±14.1 3.365 0.026 U-TP（g/24 h）0.835±0.132 0.683±0.117 4.257 0.009

2.2 治療24周后觀察組及對(duì)照組血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)及不達(dá)標(biāo)患者Ccr、U-TP比較 觀察組達(dá)標(biāo)患者對(duì)比對(duì)照組達(dá)標(biāo)患者Ccr、U-TP 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且Ccr 升高、U-TP 降低最顯著。觀察組未達(dá)標(biāo)患者對(duì)比對(duì)照組未達(dá)標(biāo)患者Ccr、U-TP差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。現(xiàn)對(duì)觀察組血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)與未達(dá)標(biāo)患者Ccr、U-TP進(jìn)行數(shù)據(jù)對(duì)比，顯示患者Ccr、U-TP 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表4 24 周后觀察組及對(duì)照組血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)及不達(dá)標(biāo)Ccr、U-TP 比較Tab.4 Comparison of blood pressure，blood glucose，blood lipids and non-compliance Ccr and U-TP in the observation group and the control group after 24 weeks ±s

表4 24 周后觀察組及對(duì)照組血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)及不達(dá)標(biāo)Ccr、U-TP 比較Tab.4 Comparison of blood pressure，blood glucose，blood lipids and non-compliance Ccr and U-TP in the observation group and the control group after 24 weeks ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)45 48達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)Ccr（mL/min）85.5±14.6 80.5±12.7 5.510 0.005 U-TP（g/24 h）0.513±0.148 0.663±0.132 8.506＜0.001 Ccr（mL/min）65.3±14.9 61.7±12.3 2.733 0.051 U-TP（g/24 h）0.812±0.128 1.253±0.124 1.754 0.140

表5 24 周后觀察組血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)與不達(dá)標(biāo)患者Ccr、U-TP 比較Tab.5 Comparison of Ccr and U-TP in patients with blood pressure，blood glucose and blood lipids in the observation group after 24 weeks ±s

表5 24 周后觀察組血壓、血糖、血脂達(dá)標(biāo)與不達(dá)標(biāo)患者Ccr、U-TP 比較Tab.5 Comparison of Ccr and U-TP in patients with blood pressure，blood glucose and blood lipids in the observation group after 24 weeks ±s

觀察組是否達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)t 值P 值Ccr（mL/min）85.5±14.6 65.3±14.9 5.765 0.002 U-TP（g/24 h）0.513±0.148 0.812±0.128 5.458 0.003

2.3 兩組間治療前及24 周后血壓、FBG、GHb、CHO、TG 比較 兩組血壓、FBG、GHb 均較治療前減低，大部分患者患者達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CHO、TG 較治療前減低，大部分患者患者達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)，且觀察組較對(duì)照組下降明顯，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

3 討論

糖尿病腎病屬于糖尿病微血管病變，是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者的常見(jiàn)死亡原因［4］。隨著醫(yī)療水平及人們對(duì)糖尿病認(rèn)識(shí)的提高，糖尿病患者的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而糖尿病腎病的發(fā)病率也在逐漸增加。糖尿病腎病是成人慢性腎功能衰竭病因中重要的單一因素。

表6 觀察組、對(duì)照組治療前后血壓、FBG、GHb、CHO、TG 比較Tab.6 Comparison of blood pressure，F(xiàn)BG，GHb，CHO and TG before and after treatment in observation group and control group ±s

表6 觀察組、對(duì)照組治療前后血壓、FBG、GHb、CHO、TG 比較Tab.6 Comparison of blood pressure，F(xiàn)BG，GHb，CHO and TG before and after treatment in observation group and control group ±s

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)45 48血壓（mmHg）治療前161.2/97.6 159.8/96.7 10.455＜0.001 24 周后135.7/82.3 136.4/81.5 0.938 0.401 FBG（mmol/L）治療前11.86 12.20 0.223 0.832 24 周后7.16 7.25 0.490 0.645 GHb（%）治療前8.73 8.82 0.225 0.831 24 周后6.37 6.56 0.542 0.611 CHO（mmol/L）治療前6.76 6.82 0.889 0.415 24 周后5.17 6.35 2.150 0.084 TG（mmol/L）治療前3.32 3.46 0.628 0.557 24 周后1.53 2.13 2.460 0.057

我國(guó)糖尿病腎病尚無(wú)統(tǒng)一分期標(biāo)準(zhǔn)，2014年我國(guó)糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)沿用了1987年Mogensen 建議，根據(jù)糖尿病腎病的病理生理特點(diǎn)和演變過(guò)程，將1 型糖尿病患者的糖尿病腎病分為5 期；本實(shí)驗(yàn)采用了第八版內(nèi)科學(xué)的分期標(biāo)準(zhǔn)，即隨著病情發(fā)展，尿白蛋白逐漸增多，當(dāng)尿白蛋白排泄率＞200 mg/24 h，尿蛋白＞0.5 g/24 h，腎小球?yàn)V過(guò)率開(kāi)始下降，但血肌酐尚在正常范圍，此時(shí)稱(chēng)為Ⅲ期糖尿病腎病。Ⅲ期糖尿病腎病已不屬于早期糖尿病腎病，至Ⅲ期糖尿病腎病時(shí)，病情已不可逆，腎小球?yàn)V過(guò)率逐步下降，5～20年后進(jìn)入終末期腎衰竭。

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，考慮是多因素共同作用的結(jié)果。（1）遺傳因素。（2）血糖增高通過(guò)多途徑影響糖尿病腎病的進(jìn)展：多元醇通路激活，山梨醇產(chǎn)生增加，細(xì)胞腫脹、進(jìn)而導(dǎo)致腎小球和腎小管功能受損［5］；促進(jìn)氧化應(yīng)激增強(qiáng)和活性氧（ROS）的生成，導(dǎo)致腎小球ECM 沉積，引起腎小球纖維化。（3）糖尿病腎病時(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活，引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)紊亂［6］。（4）炎性反應(yīng)也參與了糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展：如白細(xì)胞介素8、緩激肽、腫瘤壞死因子等釋放增多，擴(kuò)張腎臟微血管，增強(qiáng)細(xì)胞通透性，導(dǎo)致腎臟損傷［7］，進(jìn)一步導(dǎo)致腎小球的硬化［8］；糖尿病腎病時(shí)多種因素導(dǎo)致內(nèi)皮素生成增加，促進(jìn)炎癥反應(yīng)等機(jī)制使糖尿病腎病進(jìn)一步惡化［9］；糖尿病腎病患者常伴有血脂代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病，血液中TC 升高［10］，高脂血癥被認(rèn)為是促進(jìn)慢性腎臟病變進(jìn)展的非免疫性因素之一，糾正脂質(zhì)代謝紊亂可以改善腎功能［11］。

前列地爾屬于天然前列腺素類(lèi)物質(zhì)，是具有廣泛生物活性的內(nèi)源性成分。前列地爾通過(guò)直接或間接作用，舒張血管平滑肌，擴(kuò)張腎血管；抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、單核巨噬細(xì)胞活化，從而抑制細(xì)胞因子的生成及活性，降低炎癥反應(yīng)，明顯減少尿蛋白［12］；前列地爾可增加細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶及磷酸二酯酶活性，進(jìn)而起到了抗血小板集聚作用，減少腎內(nèi)微血栓的形成［13］；前列地爾可降低膽固醇、甘油三酯、纖維蛋白原，起到改善血漿黏度的作用［14］；前列地爾通過(guò)抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)活性，舒張腎內(nèi)小動(dòng)脈，減輕腎小球內(nèi)高濾過(guò)及高灌注狀態(tài)［15］。本研究所用前列地爾為前列地爾注射液，是將前列腺素包封于脂微球載體中，進(jìn)而降低了前列腺素的滅活率，比普通前列腺素E1 藥效更顯著。

本實(shí)驗(yàn)收集93 例Ⅲ期糖尿病腎病患者，分為觀察組及對(duì)照組，控制患者血壓、血糖、血脂，觀察組給與靜脈滴注前列地爾，即以前列地爾為主多因素干預(yù)Ⅲ期糖尿病腎病，并觀察其療效。結(jié)果顯示兩組患者治療后均有Ccr 升高，U-TP 減低，而觀察組療效更顯著，尤其在降尿蛋白方面；同時(shí)分別觀察了兩組患者治療后2 周、12 周及24 周的療效，結(jié)果顯示長(zhǎng)期治療效果更顯著；且在相同治療條件下，觀察組患者的血脂明顯低于對(duì)照組，考慮與前列地爾對(duì)血脂的影響有關(guān)，這也進(jìn)一步改善了觀察組患者的腎功能；同時(shí)兩組患者均顯示血壓、血糖、血脂控制良好的患者療效優(yōu)于控制不良的患者。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，以前列地爾為主，多因素干預(yù)Ⅲ期糖尿病腎病患者，可減緩糖尿病腎病的發(fā)展速度，并減少尿蛋白的排泄，堅(jiān)持長(zhǎng)期治療效果更佳，值得臨床應(yīng)用。