沙利度胺聯合GP方案化療對晚期非小細胞肺癌患者生存時間和生存質量的影響△

姚麗鴿，王留晏，周寒麗，段方方，陳露，張克克

鄭州市第三人民醫院腫瘤內科，鄭州4500000

肺癌是對人類的生命健康威脅較大的一類腫瘤，每年約有數百萬人死于肺癌[1]。肺癌中最常見的類型是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），占全部肺癌的80%左右，早期無典型的臨床癥狀，大多數患者就診時已處于晚期，失去了手術機會，只能采取保守的抗腫瘤藥物化療[2-3]。臨床研究顯示，化療延長晚期NSCLC患者生存時間的作用十分有限，接受化療患者的中位生存時間僅為10個月左右，且疾病本身和化療藥物導致的不良反應會對患者的生存質量產生嚴重影響[4-5]。沙利度胺可以抑制腫瘤生長，但其抗腫瘤作用的具體機制目前尚未在臨床中達成共識。有研究報道，沙利度胺對NSCLC、大腸癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌具有較好的治療效果[3,6]。本研究分析沙利度胺聯合吉西他濱+順鉑（GP）方案化療對NSCLC患者生存時間和生存質量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年10月至2016年10月鄭州市第三人民醫院收治的晚期NSCLC患者。納入標準：①經病理學檢查證實為NSCLC[7]；②臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；③肝腎功能基本正常；④接受GP方案化療。排除標準：①合并嚴重心、腦、腎并發癥；②中途改變治療方案；③接受過放化療治療。根據納入和排除標準，本研究共納入78例NSCLC患者。根據治療方法的不同將患者分為研究組（n=41）和對照組（n=37），研究組患者接受沙利度胺聯合GP方案化療，對照組患者接受單純GP方案化療。兩組患者的性別、年齡、吸煙史、病理分型和臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

所有患者均接受GP方案化療。第1天和第8天靜脈滴注吉西他濱，1000 mg/m2；第2～5天靜脈滴注順鉑，20 mg/m2。21天為1個化療周期，共化療6個周期。研究組患者從第1天開始睡前頓服沙利度胺，每次200 mg，每天一次。所有患者均給予最佳營養支持，出現不良反應時，根據不良反應類型對癥用藥。

1.3 觀察指標

采用卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分法[8]對治療前、治療6個月后、治療12個月后兩組患者的生存質量進行評價。通過門診、住院、電話等方式對患者進行隨訪，隨訪時間為18個月，比較兩組患者的生存情況及不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存情況的比較

隨訪18個月，經Log-rank檢驗，研究組和對照組患者的生存情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（圖 1）

圖1 研究組（ n=41）和對照組（ n=37）NSCLC患者的生存曲線

2.2 KPS評分的比較

治療前，研究組和對照組患者的KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療6個月和治療12個月后，研究組患者的KPS評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者KPS評分的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者KPS評分的比較（±s）

注：治療前，研究組41例，對照組37例；治療6個月后，研究組34例，對照組29例；治療12個月后，研究組17例，對照組12例

組別研究組對照組t值P值治療前54.23±5.24 55.31±4.79 0.947 0.347治療6個月后64.56±4.98 59.44±6.25 3.833 0.000治療12個月后67.35±3.60 58.31±5.49 5.460 0.000

2.3 不良反應發生情況的比較

研究組中，脫發（95.12%）和乏力（90.24%）的發生率較高；對照組中，脫發（91.89%）和肝功能異常（89.19%）的發生率較高。研究組患者惡心嘔吐、肝功能異常的發生率明顯低于對照組，嗜睡的發生率明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者皮疹、便秘、脫發、腎功能異常、貧血、白細胞減少、乏力、深靜脈血栓的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

沙利度胺最早于1956年作為“反應停”上市，應用于妊娠嘔吐的治療，但由于其具有致畸作用而在1961年被禁止使用，后續臨床研究發現沙利度胺的致畸作用是通過抑制血管形成實現的[9]。腫瘤發生發展的過程中，快速增殖的腫瘤細胞需要大量新生血管的支持，因此阻斷腫瘤組織的血管形成是治療腫瘤的一個方向，沙利度胺因具有抑制血管形成的作用而成為了臨床抗腫瘤藥物，但其具體的抗腫瘤機制還需要進一步研究探討[10-12]。Verheul等[13]在動物實驗中發現，沙利度胺通過抑制堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，實現對血管生成的抑制。后續臨床研究進一步發現了沙利度胺在免疫調節[14-15]、細胞凋亡[16]等方面也發揮著抗腫瘤作用。NSCLC進展較快，惡性程度較高，患者的2年生存率僅為30%左右，這主要是因為大多數NSCLC患者確診時已為晚期，失去了手術機會，只能接受以放化療、靶向、免疫及姑息治療為主要治療方法，而化療的嚴重不良反應和疾病本身帶來的身心痛苦，導致患者依從性較差，生存質量和生存期均不佳[17-18]。

本研究中，41例患者接受沙利度胺聯合GP方案化療（研究組），37例患者接受單純GP方案化療（對照組）。隨訪18個月，研究組和對照組患者的生存情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與彭曄等[19]研究結論不符，可能是由于本研究的隨訪時間較短。張靜等[20]研究發現，治療后接受沙利度胺聯合放化療的小細胞肺癌患者的KPS評分明顯改善，且高于接受單純化療的患者，其惡心嘔吐的發生率低于接受單純化療的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。本研究結果顯示，治療6個月和治療12個月后，研究組患者的KPS評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），與既往研究結果[21]基本一致，說明對于晚期NSCLC患者，沙利度胺聯合化療能改善患者的生存質量。既往研究發現，沙利度胺聯合化療會使NSCLC患者深靜脈血栓的發生率明顯增加，是沙利度胺最為嚴重的不良反應[22]。本研究結果顯示，研究組和對照組患者深靜脈血栓的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而其他常見不良反應中，研究組患者脫發（95.12%）和乏力（90.24%）的發生率較高，對照組患者脫發（91.89%）和肝功能異常（89.19%）的發生率較高?？鼓[瘤治療期間嚴重的不良反應是造成患者依從性差的重要原因，許多患者無法耐受化療藥物造成的嚴重不良反應。本研究結果顯示，研究組患者惡心嘔吐、肝功能異常的發生率明顯低于對照組，嗜睡的發生率明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；兩組患者皮疹、便秘、脫發、腎功能異常、貧血、白細胞減少、乏力的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。提示沙利度胺聯合化療治療NSCLC可降低部分常見不良反應的發生率，但需注意沙利度胺會增加乏力的發生率。

綜上所述，沙利度胺聯合GP方案化療能夠改善晚期NSCLC患者的生存質量，降低部分不良反應的發生率，但其對生存時間的影響還需擴大樣本量、延長隨訪時間進一步觀察。