磁共振波譜成像鑒別神經膠質瘤與腦轉移瘤價值的Meta分析

陳先睿，黃建琪，許錦平，吳謹準，白海濤

神經膠質瘤和腦轉移瘤是成年人最常見的兩種顱內惡性腫瘤，兩者影像學上常存在相似表現，尤其是腦轉移瘤無明確原發腫瘤或影像學征象缺乏特異性時，更難鑒別兩者。而術前診斷影響患者的治療及預后，因此，準確鑒別診斷兩類腫瘤具有重要臨床意義。磁共振波譜學（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可無創性分析活體組織多種代謝物的改變，對腫瘤性質的診斷、病理分級以及預后評估具有很大的臨床價值。目前尚未見匯總分析MRS鑒別神經膠質瘤和腦轉移瘤的相關研究，本研究采用Meta分析的方法探討MRS在鑒別神經膠質瘤和腦轉移瘤中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、EMCC、OVID、中國知網、維普中文期刊數據庫和萬方數據知識服務平臺等數據庫；檢索時間為建庫至2018年2月；檢索詞包括：“glioma”“glioblastoma”“intracranial neoplasm”“brain metastases”“metastatic brain tumor”“MRS”“magnetic resonance spectroscop”“膠質瘤”“腦轉移瘤”“腦腫瘤”“磁共振波譜”；應用主題詞和自由詞相結合方式進行檢索。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）所有關于MRS鑒別高級別神經膠質瘤〔世界衛生組織（WHO）分級Ⅲ～Ⅳ級〕和單發腦轉移瘤診斷的研究；（2）研究對象年齡不限，文獻語種為中英文；（3）結局指標：MRS的測量指標：瘤周和瘤體N-乙酰天門冬氨酸（NAA）/肌酐（Cr）、NAA/膽堿（Cho）、Cho/Cr、Cho/NAA。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）研究中未提供相關結局測量指標。

1.3 文獻篩選 由兩位研究者獨立完成篩選文獻、資料提取和文獻質量評價，如遇分歧時共同協商討論解決或由其他作者分析判定。通過閱讀標題和摘要排除明顯不符合的文獻，再對初篩后的文獻獲取全文進一步閱讀排查。

1.4 資料提取 （1）一般資料：第一作者、發表年份、國家、研究設計類型、樣本量、年齡、磁共振成像系統；（2）結局測量指標：瘤周和瘤體NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr、Cho/NAA。

1.5 質量評價 對各納入文獻參照紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）中的3個方面，包括研究對象選擇〔總分4分，包括：（1）病例確定是否恰當；（2）病例的代表性；（3）對照的選擇；（4）對照的確定〕、組間可比性（總分2分，包括：設計和統計分析時考慮病例和對照的可比性）及暴露因素測量〔總分3分，包括：（1）暴露因素的確定；（2）采用相同方法確定病例組和對照組暴露因素；（3）無應答率〕進行評價，總分共計9分，0～4分為低質量文獻，5～9分為高質量文獻。

1.6 統計學方法 采用Stata 12.0軟件[1]對數據進行Meta分析，以標準化均數差（SMD）和95%CI作為效應量。各研究間異質性檢驗采用Q檢驗與I2值。若P≥0.1和I2≤50%提示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；反之采用隨機效應模型[2-3]。分析研究之間的異質性來源，首先分析有無臨床異質性，而后采用亞組分析和敏感性分析進一步研究。發表偏倚采用漏斗圖或Egger檢驗[4]。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索1902篇文獻，依據文獻題目和摘要初步排除1773篇，包括非相關目的研究、病例報道、綜述/系統評價、快報及評論等文獻。其中432篇重復文獻通過EndNote X7篩查排除。129篇文獻進一步通過閱讀全文篩選，加之復習其他系統評價手工檢索納入16篇文獻。通過閱讀摘要和全文105篇文獻進一步排除，40篇文獻依據納入、排除標準進行全文閱讀評價后排除26篇，最終納入14篇文獻[5-18]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻基本信息 納入的14篇文獻[5-18]中，中文文獻 9篇[5-12，18]，英文文獻 5篇[13-17]；1篇文獻[5]為回顧性研究，余13篇[6-18]為前瞻性研究。共納入460例患者，其中神經膠質瘤組287例，腦轉移瘤組173例。9篇文獻[5-10，14，16，18]采用1.5T磁共振成像系統，4篇文獻[11-13，15]采用3.0 T磁共振成像系統，1篇文獻[17]采用2.0 T磁共振成像系統（見表1）。

圖1 文獻篩選流程圖Figure1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻基本信息Table1 Characteristics of studies included in the meta-analysis

2.3 質量評價 14篇文獻[5-18]均充分定義了神經膠質瘤組和腦轉移瘤組，所有病例來自同一人群，病例代表性良好，所有研究在設計或統計時考慮了神經膠質瘤組和腦轉移瘤組間的可比性，較好地控制了最重要的混雜因素，且各研究均明確了暴露因素并采用同一方法測量兩組間的暴露因素，但存在一定的腦轉移瘤組選擇偏倚。所有研究結局測量方法可靠，但研究中均未描述未應答率。所有研究完成隨訪且失訪率低。9篇文獻[6-8，11-14，17-18]NOS評分為6分，5篇文獻[5，9-10，15-16]NOS 評分為 7 分（見表2）。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 瘤周NAA/Cr 12篇文獻[6-16，18]分析神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周NAA/Cr的差異，各研究間有統計學異質性（I2=66.5%，P=0.001），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤周NAA/Cr低于腦轉移瘤組，差異有統計學意義〔SMD=-0.59，95%CI（-0.96，-0.22），P=0.002，見圖2〕。根據磁共振成像系統進行亞組分析，8篇文獻[6-10，14，16，18]采用1.5 T，各研究間有統計學異質性（I2=77.0%，P＜0.001），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周NAA/Cr比較，差異無統計學意義〔SMD=-0.54，95%CI（-1.10，0.01），P=0.055〕；4篇文獻[11-13，15]采用3.0 T，各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.564），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤周NAA/Cr低于腦轉移瘤組，差異有統計學意義〔SMD=-0.70，95%CI（-1.06，-0.34），P＜0.01，見圖3〕。

表2 納入文獻質量評價（分）Table2 Evaluation of included literature quality

2.4.2 瘤體NAA/Cr 12篇文獻[6-16，18]分析神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體NAA/Cr的差異，各研究間有統計學異質性（I2=69.8%，P＜0.001），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤體NAA/Cr高于腦轉移瘤組，差異無統計學意義〔SMD=-0.28，95%CI（-0.67，0.10），P=0.153，見圖4〕。根據磁共振成像系統進行亞組分析，8篇文獻[6-10，14，16，18]采用1.5 T，各研究間有統計學異質性（I2=79.5%，P＜0.001），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體NAA/Cr比較，差異無統計學意義〔SMD=-0.14，95%CI（-0.72，0.44），P=0.633〕；4篇文獻[11-13，15]采用 3.0 T，各研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.791），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤體NAA/Cr低于腦轉移瘤組，差異有統計學意義〔SMD=-0.54，95%CI（-0.89，-0.18），P＜0.01，見圖5〕。

圖2 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周NAA/Cr比較森林圖Figure2 Forest plot of comparison of peritumoral NAA/Cr values between glioma group and brain metastases group

圖3 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周NAA/Cr比較亞組分析森林圖Figure3 Forest plot of subgroup analysis for comparison of peritumoral NAA/Cr values between glioma group and brain metastases group

2.4.3 瘤周NAA/Cho 4篇文獻[5，7-9]分析神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周NAA/Cho的差異，各研究間有統計學異質性（I2=88.0%，P＜0.001），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤周NAA/Cho低于腦轉移瘤組，差異有統計學意義〔SMD=-1.90，95%CI（-3.30，-0.51），P=0.007，見圖6〕。

2.4.4 瘤體NAA/Cho 4篇文獻[5，7-9]分析神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體NAA/Cho的差異，各研究間有統計學異質性（I2=89.9%，P＜0.001），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體NAA/Cho比較，差異無統計學意義〔SMD=-0.47，95%CI（-1.80，0.86），P=0.488，見圖7〕。

2.4.5 瘤周Cho/Cr 12篇文獻[6-17]分析神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周Cho/Cr的差異，各研究間有統計學異質性（I2=81.5%，P＜0.001），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤周Cho/Cr高于腦轉移瘤組，差異有統計學意義〔SMD=1.42，95%CI（0.84，2.00），P＜0.001，見圖8〕。根據磁共振成像系統進行亞組分析，7篇文獻[6-10，14，16]采用1.5 T，各研究間有統計學異質性（I2=79.9%，P＜0.001），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤周Cho/Cr高于腦轉移瘤組，差異有統計學意義〔SMD=0.97，95%CI（0.27，1.68），P＜0.001〕；1篇文獻[17]采用 2.0 T；4篇文獻[11-13，15]采用3.0 T，各研究間有統計學異質性（I2=69.7%，P=0.019），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤周Cho/Cr高于腦轉移瘤組，差異有統計學意義〔SMD=1.69，95%CI（0.93，2.46），P＜0.001，見圖9〕。

圖4 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體NAA/Cr比較森林圖Figure4 Forest plot of comparison of intratumoral NAA/Cr values between glioma group and brain metastases group

圖5 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體NAA/Cr比較亞組分析森林圖Figure5 Forest plot of subgroup analysis for comparison of intratumoral NAA/Cr values between glioma group and brain metastases group

圖6 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周NAA/Cho比較森林圖Figure6 Forest plot of comparison of peritumoral NAA/Cho values between glioma group and brain metastases group

圖7 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體NAA/Cho比較森林圖Figure7 Forest plot of comparison of intratumoral NAA/Cho values between glioma group and brain metastases group

圖8 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周Cho/Cr比較森林圖Figure8 Forest plot of comparison of peritumoral Cho/Cr values between glioma group and brain metastases group

2.4.6 瘤體Cho/Cr 12篇文獻[6-17]分析神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體Cho/Cr的差異，各研究間有統計學異質性（I2=77.8%，P＜0.001），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體Cho/Cr比較，差異無統計學意義〔SMD=0.38，95%CI（-0.10，0.86），P=0.117，見圖10〕。根據磁共振成像系統進行亞組分析，7篇文獻[6-10，14，16]采用1.5 T，各研究間有統計學異質性（I2=71.6%，P=0.002），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體Cho/Cr比較，差異無統計學意義〔SMD=0.35，95%CI（-0.21，0.90），P＞0.05〕；1篇文獻[17]采用2.0 T；4篇文獻[11-13，15]采用3.0 T，各研究間有統計學異質性（I2=66.5%，P=0.030），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體Cho/Cr比較，差異無統計學意義〔SMD=-0.01，95%CI（-0.63，0.61），P=0.117，見圖11〕。

圖9 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周Cho/Cr比較亞組分析森林圖Figure9 Forest plot of subgroup analysis for comparison of peritumoral Cho/Cr values between glioma group and brain metastases group

圖10 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體Cho/Cr比較森林圖Figure10 Forest plot of comparison of intratumoral Cho/Cr values between glioma group and brain metastases group

2.4.7 瘤周 Cho/NAA 6篇文獻[6，11-14，18]分析神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周Cho/NAA的差異，各研究間有統計學異質性（I2=58.3%，P=0.035），采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤周Cho/NAA高于腦轉移瘤組，差異有統計學意義〔SMD=1.51，95%CI（0.95，2.07），P＜0.001，見圖12〕。

2.4.8 瘤體 Cho/NAA 6篇文獻[6，11-14，18]分析神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體Cho/NAA的差異，各研究間無統計學異質性（I2=24.2%，P=0.253），采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤體Cho/NAA高于腦轉移瘤組，差異有統計學意義〔SMD=0.47，95%CI（0.16，0.78），P=0.003，見圖13〕。

2.5 Egger檢驗及敏感性分析 關于分析神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周/瘤體NAA/Cr差異的12篇文獻[6-16，18]進行漏斗圖分析和Egger檢驗，結果顯示漏斗圖左右基本對稱，發表偏倚可能性小〔t=0.28，95%CI（-5.60，7.00），P=0.810，見圖14～15〕。敏感性分析逐項剔除文獻后結果未見明顯改變。

圖11 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體Cho/Cr比較亞組分析森林圖Figure11 Forest plot of subgroup analysis for comparison of intratumoral Cho/Cr values between glioma group and brain metastases group

圖12 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周Cho/NAA比較森林圖Figure12 Forest plot of comparison of peritumoral Cho/NAA values between glioma group and brain metastases group

3 討論

圖13 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤體Cho/NAA比較森林圖Figure13 Forest plot of comparison of intratumoral Cho/NAA values between glioma group and brain metastases group

圖14 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周/瘤體NAA/Cr的12篇文獻偏倚分析Figure14 Publication bias of 12 included studies between glioma group and brain metastatic group in peritumoral or intratumoral NAA/Cr

圖15 神經膠質瘤組與腦轉移瘤組瘤周/瘤體NAA/Cr的12篇文獻的Egger檢驗Figure15 Egger test of 12 included studies between glioma group and brain metastatic group in peritumoral or intratumoral NAA/Cr

本Meta分析納入的14篇研究，其樣本量、年齡、研究設計類型等基本特征較為一致，基本符合NOS的標準[19]。多數研究在研究對象選擇上具有較低風險偏倚，且適用性具有較低風險，3篇文獻[7，10，13]詳細描述了病例診斷參照標準實施，8篇文獻[5，7，9，11-12，14-15，17]提及了病例隨訪失訪情況。14篇文獻研究對象選擇、組間可比性以及暴露因素測量的數據結果完整，且未選擇性報告研究結果。

MRS是目前唯一可無創性檢測活體組織內生化物質代謝變化，反映組織代謝信息的技術，主要通過檢測Cho、NAA和Cr等代謝產物的比值實現鑒別顱內腫瘤病變與非腫瘤病變，可為神經膠質瘤患者術前診斷提供重要的臨床評估依據[20]。國內外研究采用MRS對比分析腫瘤實質區和瘤周區域的代謝物比值來區別神經膠質瘤與腦轉移瘤，但研究結論多不一致[21-23]。有研究認為神經膠質瘤與腦轉移瘤瘤周NAA/Cr并不一致[5，7-16，18]。本研究Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤周NAA/Cr低于腦轉移瘤組，進一步亞組分析發現，磁共振成像系統3.0 T，神經膠質瘤組瘤周NAA/Cr低于腦轉移瘤組，且研究間具有高同質性（I2=0，P=0.564）；但磁共振成像系統1.5 T中神經膠質瘤組與腦轉移瘤組組間并無差異，且研究間具有較高異質性。同樣，神經膠質瘤組瘤周NAA/Cho低于腦轉移瘤組。研究認為神經膠質瘤細胞增殖率高于腦轉移瘤，且可能與腦轉移瘤內腫瘤細胞壞死致細胞數減少相關[15]。因此，臨床上不同的磁共振成像強度可能會影響MRS區別兩組瘤周NAA/Cr和NAA/Cho的價值，且獲得的臨床結論有待進一步探究。

僅1篇文獻[9]證明神經膠質瘤瘤周Cho/Cr低于腦轉移瘤，同時指出該結果可能因腦轉移瘤缺乏神經元導致部分容積效應存在造成，也可能由于腫瘤細胞浸潤到周圍正常組織以及波譜感興趣區超出了腫瘤范圍造成。另一項研究則指出，神經膠質瘤與腦轉移瘤瘤周Cho/Cr并無差異，認為神經膠質瘤和腦轉移瘤同屬于惡性腫瘤，兩者腫瘤組織細胞增殖同樣活躍，因此其Cho和Cr變化趨勢基本一致導致瘤周Cho/Cr并無差異[7]。上訴結果與其他多數研究[6，8，10-17]并不一致。本研究Meta分析結果顯示，神經膠質瘤組瘤周Cho/Cr高于腦轉移瘤組，與其他多數研究結果[6，8，10-17]基本一致，可能主要是因為腦轉移瘤瘤周血管源性水腫導致Cho升高不顯著。研究認為不同腫瘤實質區細胞增殖活躍度和瘤周水腫形成機制存在差異，因此，神經膠質瘤和腦轉移瘤瘤體與瘤周Cho/Cr的臨床鑒別意義仍需進一步更大樣本量的研究探討[24]。在瘤體區，神經膠質瘤組與腦轉移瘤組NAA/Cr、NAA/Cho和Cho/Cr無差異。此外，Meta分析顯示，神經膠質瘤組不僅瘤體Cho/NAA高于腦轉移瘤組，而且神經膠質瘤組瘤周Cho/NAA也明顯高于腦轉移瘤組。該結果提示其具有一定的臨床診斷價值，與既往文獻報道并不完全一致[24-25]。

本研究所納入文獻間具有不同程度的統計學異質性，異質性的來源可能與納入研究中的MRS檢測方法、年齡分布、樣本量、參考診斷標準和發表偏倚相關，部分數據統計因納入的研究較少，未能進一步行亞組分析探討異質性來源。

本研究的不足之處：納入的研究中很多未詳細描述參考診斷標準，可能存在容易混淆的病例，尤其瘤周Cho/Cr的納入文獻存在一定發表偏倚，且未能行GRADE評價證據質量，本研究Meta分析結果仍需進一步探討；納入研究僅有中英文，且無較大樣本量病例，可能存在潛在的漏檢風險，這可能會一定程度地影響結果判讀。

綜上所述，通過MRS對比分析瘤周NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/NAA和Cho/Cr，對神經膠質瘤與腦轉移瘤的鑒別具有重要的臨床價值。未來仍需大樣本、多中心的研究提供更高質量的證據，以期提高臨床診斷價值。

作者貢獻：陳先睿、黃建琪進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，結果的分析與解釋；陳先睿、黃建琪、許錦平進行數據收集、整理；黃建琪進行論文的修訂；吳謹準、白海濤負責文章的質量控制及審校；黃建琪、吳謹準對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。