循環(huán)腫瘤細胞臨床研究進展

曹鐵留

【摘要】 腫瘤是指機體在各種致瘤因子作用下， 組織細胞增生所形成的新生物， 雖然對腫瘤的診療水平已較前明顯提高， 但其發(fā)病率、死亡率仍居高不下， 早期發(fā)現、治療、療效評價、預后評估作為動態(tài)診療體系， 始終是臨床研究的難點與熱點。既往相關方法缺乏特異性、靈敏度及時效性， 循環(huán)腫瘤細胞（CTC）作為近年興起的液態(tài)活檢技術， 具有實時、方便、準確、微創(chuàng)的特點， 對腫瘤的早期診斷、臨床分期、方案制定、療效及預后評價均具有重要意義。

【關鍵詞】 循環(huán)腫瘤細胞;臨床研究;進展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.18.108

近年來腫瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢， 世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計， 2020年， 每年約超過100萬的人死于癌癥， 成為人類健康的頭號殺手， 嚴重威脅人類健康， 對社會、家庭生活造成嚴重負擔。如何在早期及時準確診斷、發(fā)現患者的疾病進展并評判預后始終是臨床研究的熱點。

1 與診斷分期的相關性

傳統(tǒng)的診斷方法如CT、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）等對腫瘤的評估不敏感， 很難發(fā)現早期和微小轉移病灶， 如影像學檢查無法發(fā)現早期微轉移灶。血清學腫瘤指標如糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）等雖有一定的預測價值， 但結果也僅能作為參考[1]。陳倩[2]選取北京天壇醫(yī)院42例肺癌患者作為研究對象， 通過影像學及病理分期， 結合外周血中 CTC 數目， 對肺癌分期進行統(tǒng)計比較。顯示 T1 期患者CTC數目大多以1～2個為主， T2～T4期患者中CTC數目以≥3個為主。Ⅳ期患者血液樣本中均可檢出CTC且個數均較Ⅰ、Ⅱ期高。提示CTC與肺癌的 TNM 分期具有相關性， 且分期越晚， CTC 個數越多。Schulze 等[3]對59例肝癌患者進行CTC 與巴塞羅那（BCLC）分期相關性進行分析， 發(fā)現在BCLC不同時期 CTC個數檢出差異較大， BCLC分期越高CTC檢出率越高， 預后越差; 同時CTC 水平與 甲胎蛋白（AFP） 呈正相關。

2 療效評價的分析

Li等[4]的研究選取44例胃癌患者， 分別檢測術前、術后及術后進行 6周期XELOX方案化療血液中的 CTC 數目， 顯示44例患者手術前血液中均存在一定數量的 CTC， 術后患者血液中CTC 數目較前相應減少， 尤其在術后恢復良好的患者中 CTC數目幾乎檢測不到， 且術后化療后患者較僅術后患者CTC數目減少。提示CTC在手術及化療后療效評價中的價值。蘇州大學楊陽等[5]課題組發(fā)現胰腺癌術后及高強度聚焦超聲（HIFU）治療后可增加血中CTC 檢出數量， 可能誘發(fā)腫瘤擴散風險。2005年Ge等[6]用逆轉錄-聚合酶鏈式反應（PCR）擴增的方法研究肺癌患者放療前后CTC計數的變化， 表明患者CTC平均數量在放療后下降， 與臨床療效呈正相關。Lin等[7]通過對43例胰腺癌納米刀腫瘤治療系統(tǒng)（一種源于不可逆電穿孔技術Irreversible Electroporation， IRE）引起腫瘤細胞凋亡而不損傷正常結構成分的治療后發(fā)現， 患者外周血進行IRE處理前1 d， CTCs的平均數量為（30.240±8.346）個;手術后7、30 d分別為（22.640±7.268）、（13.540±6.312）個， 呈梯度下降。對胰腺癌患者行氟尿嘧啶類藥物為主的輔助化療前后的血液樣本進行檢測， 發(fā)現治療前80.5%（33/41）檢測出CTCs， 而治療后降至29.3%（12/41）。提示對患者的分層治療， 以及監(jiān)測對相關治療的臨床反應， 是一項很有前途的研究。

3 判斷預后、復發(fā)、轉移依據

Court等[8]納入126例患者（100例胰腺癌患者、26例良性病變患者）， 78%的胰腺癌患者中檢測到CTCs， 且CTC計數與疾病進展分期呈遞增關系（P=0.42<0.01）;同時證實CTCs是胰腺癌預后獨立的預測因子。Bidard等[9]報道 CTC 檢測是局部晚期胰腺癌的預測工具， 79例患者外周血中 CTC的結果表明 CTC與胰腺癌不良預后有相關性。Meta分析納入 9個相關研究的 623 例胰腺癌患者 CTC 情況， 顯示可檢出CTC的胰腺癌患者無進展生存期、總生存時間更短， 預后更差。Court等、Lapin等[11]的實驗納入病理明確診斷的胰腺癌患者， 予以和慢性胰腺炎及既往胰腺炎對照， 分別抽取其外周血， 檢測胰腺癌患者及對照組外周血中的 CTC 數目， 結果顯示胰腺癌患者外周血中 CTC≥3 個/7.5 ml， 癥狀嚴重者和影像學檢查證實遠處轉移者外周血中 CTC≥5個/7.5 ml，

對照組中 CTCs數目幾乎為 0。經過對比顯示胰腺癌患者外周血中存在 CTC， 發(fā)生復發(fā)轉移、預后較差者血液中 CTC 數目更多， 正常人的血液中則未檢出CTC。揭示CTC檢測在胰腺癌的預后評價中扮演著重要角色。有學者對肺癌（含小細胞、非小細胞肺癌）、肝癌和膽管癌以CellSearch System Veridex系統(tǒng)平臺檢測治療前后CTCs數目并分析與患者預后的相關性， 進一步證明CTCs可作為腫瘤患者預后的獨立指標。乳腺癌中更高的CTC計數提示腫瘤的生物侵襲性較強， 預后差。Sparano等[12]的試驗在2007～2011年間納入Ⅱ～Ⅲ期人類表皮生長因子受體2（HER-2）陰性乳腺癌患者， 患者接受手術切除后進行系統(tǒng)輔助治療， 2018年4月對患者進行再次分析。547例患者中， 353例激素受體陽性的患者中有18例為CTC陽性， 353例患者中23例臨床復發(fā)。CTC陽性和陰性組每人年復發(fā)率分別為21.4%和2.0%。多因素模型分析結果表明， CTC陽性， 復發(fā)風險增加13.1倍。23例復發(fā)患者中有7例在臨床復發(fā)前出現CTC陽性， 中位生存時間2.8年。193例激素受體陰性的患者中有8例為CTC陽性， 其中只有1例出現復發(fā)。提示激素受體陽性乳腺癌診斷5年后CTC陽性為臨床復發(fā)提供了信息。van der Toom等[13]對15例晚期和轉移性前列腺癌外周血CTC采用免疫熒光測定， 均獲得較高的CTC計數， 可作為判斷預后不佳的依據。