非肺靜脈觸發灶消融對低左心室射血分數陣發性心房顫動患者預后的影響及相關影響因素研究

曹中南，杜新平*，張明惠，張祥燦，吳欽欽

本研究創新點：

心房顫動和心力衰竭是主要的公共衛生負擔。盡管部分研究已證明導管消融對于射血分數降低的心房顫動患者有較好療效，但相對于射血分數正常的心房顫動患者，這類患者可能具有更高的復發風險。由于非肺靜脈觸發灶消融聯合肺靜脈隔離術并未廣泛進行，其所具有的臨床效應及應用價值不得而知。本研究結論顯示，低左心室射血分數陣發性心房顫動患者存在更多的非肺靜脈觸發灶，提示單獨的肺靜脈隔離術不足以在單次手術后大幅降低患者術后心房顫動復發率。另一方面，本研究發現非肺靜脈觸發灶消融聯合肺靜脈隔離術的手術成功率達75.6%，與正常左心室射血分數患者手術成功率相當。上述結果對于指導臨床醫生調整陣發性心房顫動患者的治療方案及進一步降低患者復發率是十分重要的參考。

左心室射血分數（LVEF）降低意味著左心室心肌收縮力減弱，提示心力衰竭。研究顯示，42%的心房顫動患者伴有左心室收縮功能障礙及心力衰竭［1］。此外，心房顫動的患病率隨心力衰竭的嚴重程度而增加，美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅰ級患者中僅有5%發生心房顫動，但NYHA心功能分級Ⅳ級患者發生陣發性心房顫動的比例已達到50%［2］。蘇士成等［3］研究亦顯示，LVEF較低的陣發性心房顫動患者轉復為竇性心律比較困難。目前，臨床常用抗心律失常藥物治療心房顫動，但其節律控制效果并不理想，維持竇性心律的有效性常低于50%［4］。與之相反，心房顫動射頻消融術可以較為有效地降低心力衰竭的發病率，改善患者生活質量和心功能，適用于藥物治療無效者；但對行心房顫動射頻消融術的患者，尤其是行非肺靜脈觸發灶消融的患者來說，行肺靜脈隔離術雖有較好效果，但遠期

復發率較高［5］。有研究顯示肺靜脈隔離術聯合非肺靜脈觸發灶消融能有效降低患者遠期復發率［6］。但對于LVEF降低的心房顫動患者，這類手術效果及長期隨訪情況并不明朗。因此，本研究探究非肺靜脈觸發灶消融對低LVEF陣發性心房顫動患者預后的影響及相關影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年12月—2016年1月在天津市第五中心醫院接受首次心房顫動射頻消融術的陣發性心房顫動患者307例為研究對象，其中男196例，女111例；平均年齡（51.3±10.4）歲；病程1.2～9.7年，平均（6.0±2.4）年。根據患者入院時的LVEF進行分組：LVEF≤40.00%的患者為Ⅰ組（83例），LVEF＞40.00%的患者為Ⅱ組（224例），采用NYHA心功能分級判斷患者心力衰竭程度。納入標準：（1）符合《心房顫動：目前的認識和治療建議——2012》［7］中的相關診斷標準，并經心電圖檢查證實，自行發作終止持續時間＜7 d；（2）無近期心臟手術史；（3）至少經兩種抗心律失常藥物治療無效或不耐受。排除標準：（1）存在抗凝藥物禁忌證；（2）患者合并肝腎功能不全或患有慢性肺部疾病；（3）心力衰竭由瓣膜性心臟病引發；（4）患有甲狀腺功能亢進性心臟病、先天性心臟病及心包疾病。Ⅰ組患者根據是否進行非肺靜脈觸發灶消融進一步分組：ⅠA亞組（41例，行非肺靜脈觸發灶消融聯合肺靜脈隔離術治療）、ⅠB亞組（42例，僅行肺靜脈隔離術治療）；Ⅱ組進行肺靜脈隔離術治療。非肺靜脈觸發灶的確定基于術前心電圖、動態心電圖檢查及術中心腔內電圖檢查結果，由專業醫生判斷。患者及其家屬均簽署知情同意書，本研究通過天津市第五中心醫院藥物臨床試驗倫理委員會批準。

1.2 臨床資料收集 入院時即記錄患者臨床資料〔年齡、性別、病程、基礎疾病及治療史、左心房內徑（LAD）、LVEF、藥物使用史、NYHA心功能分級〕。采用GELOGIQ-E9彩超檢測患者LAD及LVEF。

1.3 臨床評估 患者在進行心房顫動射頻消融術前均接受臨床評估，包括：心血管并發癥的詳細病史、心力衰竭體格檢查及12導聯心電圖、24 h動態心電圖、超聲心動圖、胸部X線、多層CT掃描、左心房三維計算機斷層掃描檢查。

圖1 起源于上腔靜脈的心房顫動患者Figure 1 Patients with atrial fibrillation originated from superior vena cava

圖2 右房室瓣峽部消融術Figure 2 Ablation of tricuspid isthmus

1.4 電生理檢查及心房顫動射頻消融術 術前患者需停用抗心律失常藥物5個t1/2以上，停用胺碘酮（Ⅲ類抗心律失常藥物）≥3個月。常規服用華法林抗凝3周，國際標準化比值（INR）保持在2.0～3.0。經食管超聲心動圖檢查排除左心房血栓。患者行陣發性心房顫動電生理檢查及心房顫動射頻消融術，術前連接多導電生理儀和CARTO 3三維標測系統，消毒鋪巾，1%利多卡因局部麻醉，穿刺右側頸內靜脈，放置6 F鞘管，沿6 F鞘管送入10級電極至冠狀靜脈竇遠端，穿刺右側股靜脈，置入8 F鞘管，經右側股靜脈成功穿刺房間隔后置入8.5 F房間隔鞘，給予普通肝素80～100 U/kg，以后每小時追加1 000 U，或者術中監測活化凝血時間（ACT），維持ACT為250～300 s。根據患者左心房大小，選擇適當彎型的壓力導航星鹽水灌注導管進入左心房，以影像化建模技術（FAM）方式建立左心房三維解剖模型，設置消融儀30～35 W，溫度43 ℃，以功率模式進行雙側環肺靜脈消融術（CPVA），先行左側肺靜脈消融，CPVA后左環達到傳入阻滯；再行右側肺靜脈消融，CPVA后右環達到傳入阻滯；應用環狀電板導管（LASSO）驗證雙側肺靜脈傳出阻滯。PV電位消失/雙向阻滯表示消融終點，若心房顫動未終止，合并非肺靜脈觸發灶者需進行非肺靜脈觸發灶消融。非肺靜脈觸發灶在上腔靜脈的，需行上腔靜脈（SVC）標測及消融（見圖1）；非肺靜脈觸發灶在右房室瓣峽部，需行右房室瓣峽部標測及消融，并驗證雙向阻滯（見圖2）。術中患者應用芬太尼鎮痛，咪達唑鎮靜，無其他不適主訴，生命體征平穩。術后心電監護提示：竇性心律。心率及血壓恢復至參考范圍，拔出股靜脈鞘管，彈力繃帶加壓包扎，囑右下肢伸直制動位加壓包扎6 h，由護師護送回冠心病監護病房（CCU）監護。手術過程中記錄各組患者手術指標（總操作時間、透視時間、消融時間、非肺靜脈觸發灶發生情況），觀察非肺靜脈觸發灶部位分布情況。

1.5 術后處理及隨訪 術后囑咐患者服用常規抗心律失常藥物3個月，同時患者均繼續使用華法林持續抗凝3個月（INR：2.0～3.0），所有患者出院前需行心電圖及24 h動態心電圖檢查。從患者出院起，隨訪18個月，首次隨訪于出院后1個月，行心電圖及24 h動態心電圖檢查，之后每月隨訪1次，出院后第2、3、6個月均行上述檢查。術后心房顫動復發定義為終點事件，即有心電圖/動態心電圖記錄的心房顫動持續時間≥30 s。隨訪期間出現心悸等癥狀患者隨時門診復查心電圖。失訪定義為患者失去聯系、拒絕訪問、死亡（死亡與研究疾病無關）。手術成功的標準：依據2015年心房顫動指南建議的判斷心房顫動射頻消融術成功與復發的判定標準［8］。治療成功的標準：消融3個月后，不使用抗心律失常藥物而無心房顫動/心房撲動/房性心動過速發作。隨訪期間記錄各組患者的并發癥發生情況及術后心房顫動復發情況。隨訪結束時檢測ⅠA亞組和ⅠB亞組LVEF，并與術前比較。患者出院3個月時，計算各組患者的單次手術成功率。

1.6 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析，服從正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內不同時間點比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制患者術后心房顫動復發的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。低LVEF陣發性心房顫動患者術后心房顫動復發的影響因素分析采用多因素Cox回歸分析，同時控制相關協變量。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 Ⅰ組和Ⅱ組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between group Ⅰ and group Ⅱ

表2 ⅠA組和ⅠB組臨床資料比較Table 2 Comparison of part of clinical data between subgroup Ⅰ A and subgroup Ⅰ B

2 結果

2.1 臨床資料、手術指標比較 Ⅰ組起搏器/植入型心律轉復除顫器（ICD）、LAD、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARBs）使用率高于Ⅱ組，LVEF低于Ⅱ組，差異有統計學意義（P＜0.05）；Ⅰ組和Ⅱ組其余指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。ⅠA亞組和ⅠB亞組臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。Ⅰ組非肺靜脈觸發灶發生率高于Ⅱ組，差異有統計學意義（P＜0.05）；Ⅰ組和Ⅱ組總操作時間、透視時間及消融時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。ⅠA亞組患者總操作時間、透視時間及消融時間長于ⅠB亞組，差異有統計學意義（P＜0.05）；ⅠA亞組和ⅠB亞組非肺靜脈觸發灶發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

2.2 非肺靜脈觸發灶部位分布情況 多數患者僅有1個病灶，5例患者存在2個病灶，病灶多發生在上腔靜脈及右房室瓣峽部（見圖3）。Ⅰ組和Ⅱ組非肺靜脈觸發灶部位分布情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表5）。

表3 Ⅰ組和Ⅱ組手術指標比較Table 3 Comparison of surgical indexes between group Ⅰ and group Ⅱ

表4 ⅠA亞組和ⅠB亞組手術指標比較Table 4 Comparison of surgical indexes between subgroupⅠA and subgroup ⅠB

表5 Ⅰ組和Ⅱ組非肺靜脈觸發灶部位分布情況比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of non-pulmonary vein triggers sites in group Ⅰ and group Ⅱ

圖3 非肺靜脈觸發灶消融X線檢查Figure 3 X-ray of non-pulmonary vein triggers ablation

圖4 各組術后心房顫動復發生存曲線分析Figure 4 Analysis of survival curves of each group

2.3 各組患者并發癥及術后心房顫動復發的生存曲線Ⅰ組、Ⅱ組、ⅠA亞組及ⅠB亞組患者的單次手術成功率分別為59.0%（49/83）、81.3%（182/224）、75.6%（31/41）、42.9%（18/42）。 Ⅱ組單次手術成功率高于Ⅰ組，差異有統計學意義（χ2=10.757，P＜0.001）；ⅠA亞組單次手術成功率高于ⅠB亞組，差異有統計學意義（χ2=22.144，P＜0.001）。隨訪（15.6±4.2）個月后，Ⅰ組患者中失訪5例（ⅠA亞組2例、ⅠB亞組3例），心房顫動復發40例，心房顫動復發率為51.3%（40/78）。Ⅱ組患者中失訪11例，心房顫動復發77例，心房顫動復發率為36.2%（77/213）。Ⅰ組和Ⅱ組術后心房顫動復發的生存曲線比較，差異有統計學意義（χ2=21.617，P＜0.001）；ⅠA亞組和ⅠB亞組術后心房顫動復發的生存曲線比較，差異有統計學意義（χ2=4.746，P=0.029，見圖4）。此外，隨訪過程中，Ⅰ組發生肺靜脈口狹窄6例、穿刺部位血腫3例，并發癥發生率為11.5%；而Ⅱ組發生肺靜脈口狹窄16例、穿刺部位血腫7例，并發癥發生率為10.8%；Ⅰ組和Ⅱ組并發癥發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.025，P=0.875）。隨訪結束時ⅠA亞組患者LVEF〔（36.54±4.17）%〕高于術前〔（32.17±2.48）%〕，差異有統計學意義（t配對=6.369，P＜0.001）；ⅠB亞組患者LVEF〔（31.86±2.21）%〕與術前〔（31.94±3.15）%〕比較，差異無統計學意義（t配對=1.405，P＞0.05）。

2.4 患者術后心房顫動復發影響因素的多因素Cox回歸分析 隨訪結束時，291例患者中心房顫動復發117例，未復發174例。以術后心房顫動復發與否為因變量（賦值：復發=1；不復發=2），調整患者病程（賦值：實測值）、基礎疾病及治療史〔賦值：高血壓=1，糖尿病=2，血脂異常=3，冠狀動脈疾病=4，卒中/短暫性腦缺血病史=5，慢性阻塞性肺疾病（COPD）=6，睡眠呼吸暫停=7，起搏器/ICD=8〕、藥物使用史（賦值：ACEI/ARBs=1，β-受體阻滯劑=2，降脂藥物=3，阿司匹林=4）、NYHA心功能分級（賦值：Ⅰ級=1，Ⅱ級=2，Ⅲ級=3）、總操作時間（賦值：實測值）、消融時間（賦值：實測值）等混雜因素后，以年齡、性別、冠狀動脈疾病、LAD、LVEF、非肺靜脈觸發灶為自變量（賦值見表6）進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，冠狀動脈疾病、LVEF≤40.00%、非肺靜脈觸發灶是術后心房顫動復發的影響因素（P＜0.05，見表7）。

3 討論

表6 患者術后心房顫動復發影響因素的多因素Cox回歸分析賦值表Table 6 Assignment table of multivariate Cox regression analysis of factors influencing recurrence of postoperative atrial fibrillation

表7 患者術后心房顫動復發影響因素的多因素Cox回歸分析Table 7 Multivariate Cox regression analysis of factors influencing recurrence of postoperative atrial fibrillation

心房顫動與心力衰竭常并存，二者有諸多相同的危險因素，又互為因果。心力衰竭患者因心房壓長期增高易致LAD擴大、基質纖維化、心房不應期縮短，同時，電生理重構逐級擴大及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活等多種途徑均可誘發心房顫動；而心房顫動引起的心率過快、心房收縮功能喪失、心室充盈時間減少等病理生理機制亦能促使心力衰竭加重、增加患者病死率［9］。相對于LVEF正常的陣發性心房顫動患者，慢性心力衰竭合并陣發性心房顫動的患者除心功能下降、心血管疾病病死率明顯增高外，其再住院率及治療后的心房顫動復發率也會明顯升高。目前，對這類患者的治療和預后轉歸的研究備受各方關注。當藥物治療心房顫動無用時，采用導管消融不失為一項行之有效的選擇，肺靜脈隔離術可恢復竇性心律，調節房室間功能，原同步化的心室激動得以保留，心功能得以改善［10］。上述措施在LVEF正常的心房顫動患者中有較好療效，但對LVEF較低的心房顫動患者則另當別論，這類患者由于基礎疾病較多、心功能較低，手術成功率及遠期預后難以令人滿意［11］。

研究發現陣發性心房顫動患者中非肺靜脈觸發灶的發生率為3.2%～62.0%，普遍偏高［12］。已知非肺靜脈觸發灶可能與左心房擴張、心房基質相關［13］。本研究結果顯示，低LVEF的陣發性心房顫動患者存在非肺靜脈觸發灶的概率更高，提示由于潛在的結構性心臟病，非肺靜脈觸發灶的存在和患者心房基質間存在密切聯系。因此，左心室收縮功能障礙患者進行射頻消融時，處理非肺靜脈觸發灶顯得極為重要。本研究結果顯示，上腔靜脈、右房室瓣狹部是非肺靜脈觸發灶發生的主要部位，提示術后臨床需仔細關注患者上腔靜脈、右房室瓣狹部的變化。導管消融是低LVEF心房顫動患者常用方案，效果頗佳。根據以往報道來看，心房顫動合并左心室收縮功能障礙患者單次導管消融的手術成功率為28%～63%，二次消融后可增加至50%～96%［14］。LUTOMSKY等［15］研究中，對心房顫動合并左心室收縮功能障礙的患者行肺靜脈隔離術后隨訪200 d，證實LVEF＜50%的患者手術成功率顯著低于LVEF＞50%的患者（50%vs 73%，P＜0.05）。本研究結果顯示，在沒有非肺靜脈觸發灶消融輔助的情況下，單獨使用肺靜脈隔離術對心房顫動伴有左心室收縮功能障礙患者的效果甚微。而非肺靜脈觸發灶消融聯合肺靜脈隔離術提高了手術成功率，可達75.6%，同LVEF正常的患者術后效果相當（81.3%），提示非靜脈觸發灶消融聯合肺靜脈隔離術對低LVEF陣發性心房顫動患者有較好療效，存在潛在臨床應用價值。本研究結果顯示冠狀動脈疾病、LVEF≤40.00%和非肺靜脈觸發灶的存在是低LVEF陣發性心房顫動患者術后心房顫動復發的影響因素，提示LVEF降低與左心房擴張及纖維化有關，左心室收縮功能障礙的特征之一則是左心室充盈壓升高。隨著心房壁張力的不斷增加，左心房進行慢性擴張，加上血管緊張素、醛固酮、氧化應激和炎癥的共同作用，心力衰竭患者發生心房纖維化，后者則可通過自律性異常、觸發活動促進心房顫動患者產生非肺靜脈觸發灶［16］。

綜上所述，相對于LVEF＞40.00%的陣發性心房顫動患者，LVEF≤40.00%陣發性心房顫動患者存在更多的非肺靜脈觸發灶；且非肺靜脈觸發灶消融聯合肺靜脈隔離術可提高低LVEF陣發性心房顫動患者手術成功率；冠狀動脈疾病、LVEF≤40.00%、非肺靜脈觸發灶是術后心房顫動復發的影響因素。

本研究局限性：

（1）本文雖通過動態心電圖發現非肺靜脈觸發灶位置，但其精確標測困難較大，部分患者檢測結果及標測部位可能有所偏差，影響試驗結果；（2）本文非大樣本隨機臨床試驗，結論外推有一定局限性。在日后的研究中應增加樣本量，以驗證本研究結論。

作者貢獻：曹中南、杜新平進行研究設計與實施、資料收集整理，撰寫論文并對文章負責；張明惠、張祥燦進行研究實施、評估及資料收集；吳欽欽進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。