肝硬化患者血清CA125水平升高的相關因素分析

朱壹澎，盧高峰，孫趁意，劉霞，黃麗娜，吳嘉勛，李敏，楊姣姣，趙一品

肝硬化是消化科常見病、多發病，進入失代償期后，易出現腹腔積液、消化道出血、自發性腹膜炎、肝性腦病等并發癥，病死率高。肝硬化患者細菌感染風險高，易導致系統性炎癥，最終致器官衰竭，短期死亡的風險高。肝硬化進入失代償期時，1年生存率降至50%［1］。CA125是由BAST等從卵巢上皮細胞癌抗原檢測出，血清CA125水平作為診斷、治療卵巢癌及療效監測的標志物已經超過20年［2］。臨床發現肝硬化患者血清 CA125水平升高［3］。KAYADIBI等［4］研究也顯示肝硬化患者血清CA125水平升高，但引起其升高的相關因素尚不完全明確。本研究旨在探究影響肝硬化患者血清CA125水平升高的相關因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年1月—2018年2月于鄭州大學第二附屬醫院住院的肝硬化患者205例，其中男141例，女64例；乙型肝炎肝硬化139例，酒精性肝硬化34例，丙型肝炎肝硬化15例，自身免疫性肝硬化6例，不明原因肝硬化11例；行腹腔穿刺113例?；颊吲R床資料均完整，無嚴重心腎疾病，均排除卵巢癌、輸卵管癌、畸胎瘤、宮頸癌、子宮內膜癌、肺結核、結核性腹膜炎、腎病綜合征、腹腔轉移瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌及胃腸道腫瘤、舍格倫綜合征等疾病。

1.2 分組方法

1.2.1 根據血清CA125水平分組 根據血清CA125水平分為CA125正常組39例（男24例，女15例）與CA125異常組166例（男117例，女49例）。患者均清晨空腹采集肘靜脈血。試劑盒為羅氏Cobas原裝試劑，儀器采用羅氏E601，采用電化學發光法檢測血清CA125水平，參考范圍：0～35.00 U/ml。

1.2.2 根據腹腔積液量分組 彩超檢測腹腔積液量（右側臥位臍部前后）。無腹腔積液組（n=52）：腹腔內未見液性暗區。少量腹腔積液組（n=40）：腹腔積液局限于肝腎隱窩或盆腔，腹腔積液深度徑線值≤4 cm。中量腹腔積液組（n=51）：腹腔積液程度介于輕、重度之間，腹腔積液深度徑線值＞4 ～＜8 cm。大量腹腔積液組（n=62）：大量腹腔積液彌漫分布于肝前、側腹腔，腹腔積液深度徑線值≥8 cm。

1.2.3 根據Child-Pugh分級分組 Child-Pugh A級組（5～6分）46例、Child-Pugh B級組（7～9分）87例、Child-Pugh C級組（≥10分）72例。

1.2.4 根據腹腔積液有核細胞計數分組 將113例行腹腔穿刺的患者分為腹腔積液有核細胞計數正常組65例，腹腔積液有核細胞計數升高組48例。腹腔有核細胞計數參考范圍：＜250.00×106/L。

1.3 觀察指標 （1）比較CA125異常組與CA125正常組的總膽紅素、總膽汁酸、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、凝血酶原時間（PT）、清蛋白、總蛋白、凝血酶原活動度、年齡、性別；（2）觀察腹腔積液量與血清CA125水平的相關性；（3）觀察Child-Pugh分級與血清CA125水平的相關性；（4）觀察腹腔積液有核細胞計數與血清CA125水平的相關性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據處理分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；不符合正態分布計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，兩個獨立樣本組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多個獨立樣本組間比較采用Kruskal-Willis H檢驗；相關性分析采用Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CA125正常組與CA125異常組指標比較 CA125異常組總膽紅素、總膽汁酸、AST高于CA125正常組，PT長于CA125正常組，清蛋白、總蛋白、凝血酶原活動度低于CA125正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組ALT、年齡、性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 各腹腔積液組血清CA125水平比較 各腹腔積液組血清CA125水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。無腹腔積液組血清CA125水平低于少量腹腔積液組、中量腹腔積液組、大量腹腔積液組，差異有統計學意義（P＜0.05）；少量腹腔積液組血清CA125水平低于中量腹腔積液組、大量腹腔積液組，差異有統計學意義（P＜0.05）；中量腹腔積液組與大量腹腔積液組血清CA125水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 各Child-Pugh分級組血清CA125水平比較 各Child-Pugh分級組血清CA125水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。Child-Pugh A級組血清CA125水平低于Child-Pugh B級組、Child-Pugh C級組，差異有統計學意義（P＜0.05）；Child-Pugh B級組血清CA125水平低于Child-Pugh C級組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 各腹腔積液有核細胞計數組血清CA125水平比較 腹腔積液有核細胞計數升高組有核細胞計數為〔491.00（350.00，872.25）〕×106/L， 血 清 CA125水平為〔565.4（237.7，901.7）〕U/ml；腹腔積液有核細胞數正常組有核細胞計數為〔138.00（88.00，161.50）〕×106/L，血清CA125水平為〔404.80（207.15，572.38）〕U/ml。腹腔積液有核細胞計數升高組血清CA125水平高于腹腔積液有核細胞計數正常組，差異有統計學意義（Z=-2.271，P=0.023）。

2.5 腹腔積液量、Child-Pugh分級、腹腔積液有核細胞計數與血清CA125水平的相關性分析 腹腔積液量與血清CA125水平相關（rs=0.730，P＜0.001）；Child-Pugh分級與血清CA125水平相關（rs=0.601，P＜0.001）；腹腔積液有核細胞計數與血清CA125水平呈正相關（rs=0.214，P=0.023，見圖1）。

3 討論

糖類抗原CA125是一種跨膜糖蛋白，位于染色體19p13.2區域，是MUC16的胞外片段，存在于各種胚胎體腔上皮來源的組織中，可在非黏液性上皮性卵巢癌中升高，早期作為卵巢癌的腫瘤標志物。隨著研究的不斷深入，發現其在生理條件如妊娠和月經，以及子宮肌瘤、子宮內膜移位、心力衰竭［5-6］、活動性肺結核［7］、腎病綜合征［8］、硬皮?。?］等非腫瘤性疾病中均會有不同程度的升高。近年來，有研究發現肝硬化患者血清CA125水平有著不同程度的升高［10］，其相關因素尚不明確。本研究主要分析影響血清CA125在肝硬化中升高的多種因素。

表2 各腹腔積液組血清CA125水平比較〔M（P25，P75），U/ml〕Table 2 Serum CA125 level in patients with cirrhosis by the volume of ascites

表3 各Child-Pugh分級組血清CA125水平比較〔M（P25，P75），U/ml〕Table 3 Serum CA125 level in patients with cirrhosis by Child-Pugh grade

表1 CA125正常組與CA125異常組指標比較Table 1 Comparison of various indicators in serum normal and abnormal CA125 groups

圖1 腹腔積液有核細胞計數與血清CA125水平關系散點圖Figure 1 Scatter plot of ascitic nucleated cell count and serum CA125

QURESHI等［10］研究表明，血清CA125水平與腹腔積液量之間存在中度相關性（r=0.642，P＜0.001）。NUMMELA等［11］研究顯示腹膜內導管以及腹部手術刺激腹膜可引起CA125水平升高。KALANTRI等［12］研究認為當炎癥或機械刺激后引起腹膜分泌CA125，致其血清水平升高。本研究提示血清CA125水平與腹腔積液量相關，并且顯示隨著腹腔積液量增加而升高，可考慮與腹膜受刺激相關。CA125來源于腹膜間皮細胞，當腹腔積液量增加時，腹膜受到的張力增加，在張力刺激下腹膜間皮細胞釋放CA125到腹腔積液中，然后以一定的比例被吸收入血引起血清CA125水平升高。另外SCHONIGER-HEKELE等［13］研究表明腹膜中巨噬細胞受刺激時能夠合成腫瘤壞死因子，引起CA125相應升高。

陳海生等［14］研究提示肝硬化患者Child-Pugh A級組血清CA125水平低于Child-Pugh B級組、Child-Pugh C級組，而Child-Pugh B級組與Child-Pugh C級組相比較，無統計學差異。本研究結果顯示，各Child-Pugh分級組血清CA125水平比較有差異。與前者研究相似但不完全相同，考慮與Child-Pugh分級由腹腔積液量及肝性腦病計算得出，此兩項指標受主觀影響較大有關。肝功能Child-Pugh分級是一種能夠綜合評價肝功能儲備、肝實質損傷的常用工具［15］，隨著級別升高，肝臟儲備功能下降。本研究結果顯示CA125異常組總膽紅素、總膽汁酸、AST高于CA125正常組，PT長于CA125正常組，清蛋白、總蛋白、凝血酶原活動度低于CA125正常組，肝細胞受損時可引起膽紅素升高、清蛋白降低、PT延長及凝血酶原活動度降低現象，因此可考慮血清CA125升高與肝實質損傷相關。血清CA125隨著Child-Pugh分級的升高而升高考慮如下原因：（1）肝臟受損時可致雌激素的滅活能力下降，PAULER等［16］研究表明雌激素的改變可引起血清CA125水平發生變化。（2）肝硬化實質細胞受損時，正常肝臟結構被破壞，出現假小葉及再生結節，使肝臟對抗原的處理能力下降［17］，在體內的t1/2增加，CA125水平升高。（3）另一方面，肝硬化患者門靜脈壓力升高，引起血液回流受阻，滲出增加，有效循環血量減少，加之肝臟受損，CA125釋放入血，循環血量減少，使進入血液的CA125排泄能力下降，引起CA125水平升高。但具體機制仍需要進一步探討。

肝硬化患者因肝臟合成功能下降，清蛋白較低，同時因門靜脈高壓引起脾大，合并不同程度的白細胞計數降低。清蛋白及白細胞計數偏低引起機體抵抗力下降，加之腹腔積液可作為良好的細菌培養基，容易并發自發性腹膜炎。黃獻球等［18］研究提示CA125是一種可以有效診斷細菌性腹膜炎的臨床指標。此外KALAMBOKIS等［19］研究發現伴有自發性腹膜炎的肝硬化患者在無菌腹腔積液的情況下，其血清腫瘤壞死因子α和中性粒細胞計數高于不伴發自發性腹膜炎者。而腫瘤壞死因子α的釋放可引起CA125相應升高［13］。本研究結果顯示，腹腔積液有核細胞計數升高組血清CA125水平高于腹腔積液有核細胞計數正常組，腹腔積液有核細胞計數與CA125相關（rs=0.214，P=0.023），腹腔積液有核細胞計數是反應腹膜炎的一項指標，考慮CA125升高與炎癥刺激腹膜間皮細胞，使CA125釋放到漿膜腔液中并進入體循環有關，與國外研究結果一致［12］。但本研究顯示腹腔積液有核細胞計數與CA125僅具有弱相關性，一方面考慮與樣本量較少有關；另一方面，本研究為回顧性研究，考慮與既往腹腔積液標本送檢不及時有關，有待于進一步擴大樣本量進行前瞻性研究驗證。

總之，血清CA125作為一項腫瘤標志物，影響其在肝硬化患者中升高的相關因素并不完全明確。本研究提示CA125升高與腹腔積液量、Child-Pugh分級及腹膜炎具有相關性，考慮此3種因素是導致血清CA125升高的因素，因此血清CA125可以協助判斷腹腔積液量多少及指導利尿劑應用，判斷肝功能損害的嚴重程度，判斷腹膜炎發生可能性的一項參考指標。

本文價值及不足：

本文從多個角度出發研究影響肝硬化患者血清CA125水平升高的因素，腹腔積液量、Child-Pugh分級、腹腔積液有核細胞計數與血清CA125水平相關，有一定的臨床價值。但本研究的樣本量較少，且Child-Pugh分級中腹腔積液量受主觀影響較大，因此期待能有更大樣本量的前瞻性研究來進一步提供更充足的數據。

作者貢獻：盧高峰進行文章的構思與設計；朱壹澎進行數據收集與整理、統計學處理，并撰寫論文；朱壹澎、盧高峰、孫趁意、劉霞、黃麗娜、吳嘉勛、李敏、楊姣姣、趙一品進行結果的分析與解釋；盧高峰負責論文的修訂，負責文章的質量控制及審校；朱壹澎、盧高峰對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。