忍冬萆薢湯對膝骨關節炎的臨床療效分析及機制探討

卓士雄

【摘要】 目的 觀察忍冬萆薢湯對膝關節骨性關節炎（膝骨關節炎）的臨床療效。方法 64例濕熱痹阻型膝骨關節炎患者， 隨機分為治療組和對照組， 每組32例。治療組給予忍冬萆薢湯聯合塞來昔布膠囊治療， 對照組給予塞來昔布膠囊治療。比較兩組患者的治療效果， 治療前后各臨床指標（疼痛、僵硬、功能）的西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數量表（WOMAC）指數及總WOMAC指數， 不良反應發生情況。結果 治療組總有效率為93.8%， 高于對照組的75.0%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療前， 兩組患者的疼痛、僵硬、功能及總WOMAC指數比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者的疼痛、僵硬、功能及總WOMAC指數均較本組治療前降低， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）;治療組治療后的疼痛指數為（4.47±1.43）， 低于對照組的（6.09±1.90）， 差異具有統計學意義 （P<0.05）;兩組患者治療后的僵硬、功能及總WOMAC指數比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組不良反應發生率比較， 差異無統計學意義（χ2=1.444， P>0.05）。結論 忍冬萆薢湯聯合塞來昔布膠囊治療濕熱痹阻型膝骨關節炎療效確切， 可明顯改善患者關節功能， 緩解癥狀， 且毒副作用少， 值得進一步研究。

【關鍵詞】 膝骨關節炎;忍冬萆薢湯;濕熱痹阻;塞來昔布

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.17.002

Clinical efficacy analysis and mechanism discussion of Rendong Bixie decoction on knee osteoarthritis? ?ZHUO Shi-xiong. Department of Orthopeadic Surgery， Guangzhou Liwan District Orthopedic Hospital， Guangzhou 510140， China

【Abstract】 Objective? ?To observe the clinical efficacy of Rendong Bixie decoction on knee osteoarthritis. Methods? ?A total of 64 patients with damp-heat obstruction of knee osteoarthritis were randomly divided into treatment group and control group， with 32 cases in each group. The treatment group was treated with Rendong Bixie decoction combined with celecoxib capsule， and the control group was treated with celecoxib caPsule. Comparison were made on treatment effect， Western Ontario and MeMaster universities （WOMAC） index of clinical indexes （pain， stiffness， function） and total WOMAC index before and after treatment， and occurrence of adverse reactions between the two groups. Results? ?The treatment group had higher total effective rate as 93.8% than 75.0% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， both groups had no statistically significant difference in pain， stiffness， function and total WOMAC index （P>0.05）. After treatment， both groups had lower pain， stiffness， function and total WOMAC index， and their difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the treatment group had lower pain index as （4.47±1.43） than （6.09±1.90） in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Both groups had no statistically significant difference in pain， stiffness， function and total WOMAC index （P>0.05）. Both groups had no statistically significant in incidence of adverse reactions （χ2=1.444， P>0.05）. Conclusion? ?Rendong Bixie decoction combined with celecoxib shows affirmative efficacy in treating damp-heat obstruction of knee osteoarthritis， and it can obviously improve the joint function of patients， relieve symptoms with less toxic and side effects. It is worthy of further study.

【Key words】 Knee osteoarthritis; Rendong Bixie decoction; Damp-heat obstruction; Celecoxib

膝關節骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種常見的膝關節疾患， 是老年人膝關節疼痛和殘疾的主要病因。

21世紀初， 美國有將近2700萬癥狀性的膝骨關節炎患者， 其中膝骨關節炎晚期者占50%[1]， 在中國， 一項縱向研究表明， 癥狀性膝骨關節炎的總患病率為8.1%[2]， 在中國農村， 癥狀性膝骨關節炎的患病率更高， 70歲以上的人群中， 男性的患病率為24.71%， 女性的患病率為29.25%[3]。膝骨關節炎患者一般長期忍受著慢性疼痛、關節功能受限及因此并發的精神疾患[4]， 這些都在不同程度上影響患者的生活質量[5]。隨著世界人口老齡化的加劇以及肥胖人口的增加， 膝骨關節炎的患病率仍在逐年上升[6]， 因此， 在膝骨關節炎的管理中迫切需要能夠緩解疼痛、改善關節功能同時能提高患者生活質量的干預措施。在亞洲以及西方國家， 中醫藥療法已經成為膝骨關節炎治療的一種補充療法[7]， 例如傳統中藥方劑、針灸、推拿、中藥外敷等， 最近， 太極功法已經被國際骨性關節炎協會（OARSI）指南納入， 用于膝骨關節炎的非手術治療[8， 9]， 中醫藥由于其療效明顯， 價格經濟， 毒副作用少， 日益凸顯其在膝骨關節炎臨床管理中的重要地位[10]。嶺南之地多熱多濕， 且當地居民多食肥甘厚味， 濕熱易于相互搏結， 濕熱阻滯于膝而發為膝痹病， 嶺南著名骨傷科醫家何竹林從事骨傷科臨床工作幾十余年， 具有豐富的臨證經驗， 其運用經驗方忍冬萆薢湯治療濕熱痹阻型膝痹病， 療效頗豐。本臨床研究運用忍冬萆薢湯聯合塞來昔布膠囊治療濕熱痹阻型膝痹病取得較為滿意的臨床效果， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 臨床研究對象為2016年8月～2018年

3月于廣州市荔灣區骨傷科醫院住院收治的64例濕熱痹阻型膝骨關節炎住院患者。為保證臨床研究結果的準確性， 采用完全隨機分配方法：①將64例膝骨關節炎患者按照體重數值從小到大編號， 編為1～64號;②取隨機數字：從隨機數字表中任一行任一列開始， 抄取64個隨機數字給1～64號患者， 如遇相同數字， 抄取下一個隨機數， 抄取時不按章法;③關鍵步驟：對隨機數值（非患者編號）從小到大排序， 前32個隨機數值對應編號的患者為治療組， 余下的為對照組。其中， 治療組男13例、女19例， 平均年齡（60.91±3.05）歲， 平均病程（7.28±2.45）年， 平均身高（160.78±3.70）cm，平均體重（56.34±3.02）kg。對照組男14例、女18例， 平均年齡（61.06±2.86）歲， 平均病程（6.50±1.68）年， 平均身高（161.09±3.67）cm， 平均體重（56.97±3.01）kg。兩組患者一般資料比較， 差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 診斷標準 西醫診斷標準參照《骨關節炎診療指南（2007年版）》[11]。中醫癥候診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中相關內容。濕熱痹阻型：膝部腫脹疼痛， 功能受限， 皮膚灼熱， 或可見紅腫積液， 得冷稍舒， 或可見身熱、脘痞等癥， 舌紅或舌胖質淡， 苔黃薄或厚膩， 脈滑數或弦細。

1. 3 納入標準 ①符合1.2中的診斷標準;②年齡40～70歲;

③近1個月內未曾服用過非甾體類消炎藥（NSAIDs）、激素類藥物等或進行其他治療者;④影像學資料根據經典的Kellgren-Lawrence （K-L）分級[12]為Ⅲ級以內者;⑤自愿參加本研究者。

1. 4 排除標準 ①不符合診斷標準及納入標準者;②繼發性膝骨關節炎者;③合并有心腦血管、造血系統、肺部、肝、腎、消化系統、內分泌系統、惡性腫瘤等嚴重原發性疾病及精神病患者;④并發癥影響到關節者， 如牛皮癬、褐黃病、梅毒性神經病、代謝性骨病、夏科氏關節病、急性創傷等;⑤過敏體質或對多種藥物過敏者;⑥已行膝關節置換術者;⑦未簽署知情同意書及不服從醫囑者。

1. 5 治療方法

1. 5. 1 對照組 給予塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司， 國藥準字J20080059）治療， 口服， 0.2 g/次， 1次/d， 療程為4周。

1. 5. 2 治療組 給予忍冬萆薢湯聯合塞來昔布膠囊治療。忍冬萆薢湯處方：忍冬藤30 g、萆薢15 g、威靈仙12 g、海桐皮15 g、赤芍12 g、秦艽15 g、豨薟草15 g、絲瓜絡20 g、桑枝30 g， 由院內藥劑科代煎， 制成200 ml水煎劑2袋，1袋/次， 2次/d， 分早晚飯后服用。塞來昔布膠囊， 口服，0.2 g/次， 1次/d。療程為4周。

1. 6 觀察指標 ①比較兩組患者的治療效果;②比較兩組患者治療前后各臨床指標（疼痛、僵硬、功能）的WOMAC指數及總WOMAC指數[13];③比較兩組患者的不良反應發生情況。

1. 7 療效判定標準 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》制訂的膝骨關節炎患者療效評價標準。優：癥狀體征消失， 關節活動功能恢復正常;良：癥狀體征明顯改善， 關節活動不受限， 能參加正常活動和工作;中：疼痛等癥狀基本消失， 關節活動輕度受限;差：癥狀體征未見明顯改善。總有效率=（優+良+中）/總例數×100%。

1. 8 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者臨床療效比較 治療組患者中， 優13例， 良11例， 中6例， 差2例， 總有效率為93.8%;對照組患者中， 優6例， 良9例， 中9例， 差8例， 總有效率為75.0%。治療組總有效率高于對照組， 差異具有統計學意義 （P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者治療前后各臨床指標的WOMAC指數及總WOMAC指數比較 治療前， 兩組患者的疼痛、僵硬、功能及總WOMAC指數比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后， 兩組患者的疼痛、僵硬、功能及總WOMAC指數均較本組治療前降低， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）;治療組治療后的疼痛指數為（4.47±1.43）， 低于對照組的（6.09±1.90）， 差異具有統計學意義 （P<0.05）;兩組患者治療后的僵硬、功能及總WOMAC指數比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者不良反應發生情況比較 所有病例均無脫落。治療組出現3例胃部輕微不適， 2例輕微腹瀉， 不良反應發生率為15.6%;對照組出現2例短暫的胃部不適， 不良反應發生率為6.3%。兩組不良反應發生率比較， 差異無統計學意義（χ2=1.444， P>0.05）。

3 討論

在中國， 膝骨關節炎屬于常見病， 主要是由于增齡因素、軟骨退化、機械磨損導致的關節病變。膝骨關節炎的起病一般從關節軟骨開始， 此后逐漸影響到軟骨下骨、滑膜、韌帶、關節囊和關節周圍的肌肉、滑囊等組織， 病程累積后， 可見膝關節軟骨水腫、軟化、糜爛、脫失， 軟骨下骨暴露、關節周圍骨贅形成等病理改變。長期以來， 膝骨關節炎導致的疼痛以及關節畸形嚴重影響患者的生活質量， 同時其產生的治療花費也是中國醫療系統的沉重負擔。目前， 非甾體類抗炎藥仍然是膝骨關節炎對癥治療的主要用藥， 塞來昔布膠囊作為一種特異性環氧化酶-2（COX-2）抑制劑， 通過阻止前列腺素的產生能有效抑制局部炎癥反應， 與傳統的非甾體類抗炎藥相比較， 塞來昔布的消化道反應更小且抗炎鎮痛效果更加顯著;近年來， 隨著中醫理論的不斷發展和對中藥研究的不斷深入， 中醫藥在緩解疼痛癥狀、改善關節功能、保護關節結構方面具有明顯的優勢， 因此中西醫結合療法成為近年來治療膝骨關節炎的一種趨勢。膝骨關節炎屬中醫學“骨痹”、“膝痹”的范疇， 病位在膝， 病機為肝腎虧虛、機體氣血不足加之風寒濕熱等邪侵襲， 留于筋骨、關節， 以致氣血津液運行不暢， 瘀血痰濕阻滯， 經絡痹阻， 不通則痛。《素問·痹論》云：“風寒濕三氣雜至， 合而為痹。”《素問·長刺節論》曰：“病在骨， 骨重不可舉， 骨髓酸痛， 名曰骨痹。”“病在筋， 筋攣節痛， 不可以行。”《張氏醫通》謂：“膝為筋之府， 膝痛無有不因肝腎虛者， 虛則風寒濕氣襲之。”綜上可見， 肝腎虧虛是膝骨關節炎的發病基礎， 風、寒、濕、熱等邪氣是發病常見的誘因。嶺南之地， 多濕多熱， 且嶺南之人多食肥甘厚味， 易于釀生濕熱， 濕熱內蘊下注于關節， 搏結關節氣血， 發為膝痹病。嶺南著名骨傷科醫家何竹林從事骨傷科臨床工作幾十余年， 具有豐富的臨證經驗， 其運用經驗方忍冬萆薢湯治療濕熱痹阻型膝痹病， 療效頗豐。忍冬萆薢湯具有清熱利濕、舒筋活絡止痛的作用。方中忍冬藤又名銀花藤， 其味甘、性寒， 功效與金銀花相似， 雖其解毒作用不及金銀花， 但其清熱疏風、通絡止痛的作用遠勝于金銀花， 故在臨床中常常用于溫病發熱、風濕熱痹、關節紅腫熱痛、屈伸不利等癥;桑枝味苦， 能夠去風濕、利關節， 無論痹癥新久、寒熱均可應用， 且尤其適用于風濕熱痹;絲瓜絡能祛風、通絡、活血， 多入復方與秦艽等藥物配伍， 治療風濕痹痛等癥;萆薢能夠利濕去濁、祛風除痹， 常被用于治療風濕痹痛;豨薟草祛風濕、利關節， 善清熱解毒、化濕熱， 對于風濕熱痹、關節紅腫熱痛等證療效顯著， 與海桐皮聯用增強其祛風除濕、通絡止痛之效;赤芍微寒， 清熱涼血， 散瘀止痛;秦艽為風中之潤劑， 能夠祛風濕、通絡止痛、退熱， 為痹證必用之藥， 該藥用量大， 兼有通便止痛之妙;此外， 于寒涼清熱藥中配入辛溫通絡之威靈仙， 可使頑痹能蠲， 郁火能散。總觀忍冬萆薢湯， 諸藥配伍而無寒涼傷陽之弊， 苦燥傷陰之憂， 全方配伍嚴謹， 在治療濕熱痹阻型膝骨關節炎中取得了較好的療效。

本文結果顯示， 治療后， 治療組患者的疼痛、僵硬、功能及總WOMAC指數均較本組治療前降低， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）;提示忍冬萆薢湯聯合塞來昔布膠囊治療膝骨關節炎療效顯著， 能夠有效緩解局部疼痛， 改善關節功能， 提高患者生活質量;而與對照組（單用塞來昔布）相比， 治療組治療后的疼痛指數為（4.47±1.43）， 低于對照組的（6.09±1.90）， 差異具有統計學意義 （P<0.05）;兩組患者治療后的僵硬、功能及總WOMAC指數比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。提示在鎮痛方面， 忍冬萆薢湯聯合塞來昔布膠囊療效要明顯優于塞來昔布膠囊單用， 提示中醫藥療法可作為膝骨關節炎治療的一種補充療法。

本研究的局限：本研究雖然證實忍冬萆薢湯對膝骨關節炎的治療作用， 但其具體機制尚不明確， 目前為止， 與膝骨關節炎密切相關的信號通路主要集中在軟骨細胞的增殖與凋亡兩個方面， 如軟骨細胞增殖相關的Notch通路、Wnt通路等， 軟骨細胞凋亡相關的TLR4通路、基質細胞衍生因子1/趨化因子受體4通路、MAPKs通路;具有雙重調控軟骨細胞增殖和凋亡的Hippo-YAP信號通路和ERK1/2通路， 此外還有經典的核因子κB（NF-κB）炎癥通路等。復方忍冬萆薢湯是否通過上述信號調控網絡干預膝骨關節炎暫不明確？如果是， 那么該復方的有效成分或單體為何？這些問題都值得深入探討， 一旦明確， 將為中藥復方有效藥物和成分分析提供新思路， 為臨床上開展膝骨關節炎新藥提供新的研究靶點， 也將為今后進一步探究膝骨關節炎治療方法提供新的思路。在作者的研究中， 發現忍冬萆薢湯在改善疼痛指數上有明確的效果， 課題組成員初步認為復方忍冬萆薢湯可能通過阻止NF-κB炎癥通路（見圖1）的轉錄， 減少關節內一氧化氮（NO）和前列腺素的合成達到抗炎鎮痛的作用。另外一個不足之處在于本研究沒有明確治療組和對照組不同Kellgren-Lawrence 分級患者所占據的比例， 盡管治療組和對照組的患者在年齡、體重、病程長短等因素上基線一致， 但每例患者膝骨關節炎的嚴重程度（Kellgren-Lawrence 分級程度）是不一樣的， 而這些不同可能對統計結果造成一定的偏差。

綜上所述， 忍冬萆薢湯可以緩解濕熱痹阻型膝骨關節炎患者的臨床癥狀及體征， 改善膝關節功能， 且毒副作用小， 易于被患者接受， 且聯合非甾體類藥物使用， 效果更佳， 值得臨床推廣。

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[收稿日期：2018-12-10]