活血生骨湯聯合活血化瘀中藥外用治療腎虛血瘀型股骨頭壞死臨床研究

孫海忠，劉歆，趙寶祥，韋標方*

(1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510006；2.臨沂市人民醫院，山東 臨沂 276000)

股骨頭壞死是由于供應股骨頭的血供受損，正常的生物學和生物力學破壞，久之股骨頭外形變化，進而導致整個髖關節病變，嚴重影響關節功能[1-2]，本病造成大量患者勞動能力減弱，生命質量下降，消耗大量的醫療資源和時間成本[3-5]，臨床常見致病原因有激素、酒精、創傷等[6]。對于激素性股骨頭壞死，根據服用激素后的癥狀來看，激素為辛熱燥烈之品，可看作有“純陽”之性；其性辛燥，易耗傷陰液，久服傷及腎陰，進而耗精傷髓，導致骨髓失充，筋骨失養；陰血不足，則脈道失養，血行不暢致脈絡瘀滯，從而腎虛血瘀并存，導致股骨頭壞死。故激素所致股骨頭壞死多以腎虛血瘀為主要病機，中醫藥對于股骨頭壞死療效確切[7]，我們觀察了活血生骨湯聯合活血化瘀中藥外用治療腎虛血瘀型股骨頭壞死臨床療效，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2014年12月—2017年12月臨沂市人民醫院股骨頭專科門診或住院的腎虛血瘀型股骨頭壞死患者共89例，治療前告知患者治療方式，根據患者意愿，分為50例治療組和39例對照組。治療組由于違反知情同意書規定的治療方案合并用藥剔除3例，依從性差而未按規定用藥剔除8例，對照組由于未按規定用藥影響療效判斷剔除3例。最終75例患者(125髖)納入分析。治療組男34例，女5例，年齡33～65歲，年齡(44.6±6.5)歲，病程3.4～10月，平均病程(6.7±1.6)月，ARCOⅡ期31例53髖，ARCOⅢ期8例12髖，對照組男33例，女3例，年齡35～63歲，年齡(43.8±6.3)歲，病程4.2～9.5月，平均病程(6.4±1.5)月，ARCOⅡ期30例52髖，ARCOⅢ期6例8髖。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。試驗方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準

①診斷標準參照2007年股骨頭壞死診斷與治療專家建議[4]。②中醫癥候分型參照《中醫病證診斷療效標準》[8]及國家中醫藥管理局頒布的骨蝕(股骨頭壞死)中醫臨床路徑(2010年版)中腎虛血瘀證：髖部隱痛，綿綿不休，腰膝酸軟，行走乏力，可伴面色潮紅，口苦咽干，心煩失眠，關節活動受限，腹股溝區壓痛，舌質紅，苔燥黃或黃膩，脈細數。

1.3 納入標準

①符合上述股骨頭壞死診斷標準；②年齡≥18歲；③分期符合1993年國際骨循環研究會(Association Research Circulation Osseous,ARCO)提出的國際分期標準[9]Ⅱ期和Ⅲ期；④同意參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①處妊娠期或處哺乳期的婦女；②臨床、影像學資料不全者；③過敏體質；④合并有嚴重內科疾患，或精神疾患者。

1.5 脫落標準

①用藥過程中出現不良事件者；②隨訪過程中失訪者；③主動撤回知情同意書者；④缺乏療效者。

1.6 剔除標準

①違反知情同意書規定的治療方案合并用藥者；②未按規定用藥影響療效判斷者；③資料不全影響療效和安全性判斷者。

2 方法

2.1 治療方法

治療組給予活血生骨湯內服，組成：當歸20 g，川芎20 g，赤芍15 g，白芍15 g，熟地黃12 g，紅花12 g，懷牛膝15 g，川烏6 g，菟絲子15 g，黨參15 g，黃芪30 g，川斷15 g，延胡索15 g，蜈蚣2條，鹿角膠10 g，焦三仙各12 g，甘草 6g；偏陰虛者，加知母10 g；偏陽虛者，加巴戟天10 g，薤白12 g。水煎每日1劑，早晚兩次。同時給予活血化瘀中藥(臨沂市人民醫院股骨頭專科自制)外敷，組成：乳香、沉香、沒藥、血竭、紅花、三七、梔子各30 g，赤芍、桃仁、川芎、延胡索、續斷、白芷、羌活、紫荊皮各60 g，骨碎補、五加皮各90 g等共研成細末。外敷方法：用蜂蜜將中藥50 g調成黏糊狀，平鋪于敷藥紙上，外敷于患側腹股溝區及大轉子后方，每日2次，每次3 h。

對照組單純給予中藥外敷(方法同上)。

兩組均治療6個月。治療組中藥連續內服3周，休息1周，每一個月門診復查，為確保安全性，每次復查檢測血尿常規、肝腎功能，如出現皮膚過敏癥狀，或肝腎功異常情況，則立即停藥，局部皮膚過敏者給予氯雷他定抗過敏治療，肝腎功異常者給予保肝腎藥物治療，記錄用藥期間不良事件、終止服藥的原因及最后一次服藥時間。依從性差未按規定服藥或違反知情同意書規定的治療方案合并用藥者予以剔除，并記錄剔除原因。

2.2 觀察指標與方法

①由一位經過系統培訓的臨床觀察員記錄患者的年齡、性別、壞死部位、ARCO分期、病程等一般資料，記錄治療前及治療后患者髖關節疼痛、功能情況、體征表現、關節活動度等，填寫Harris評分表[10]，記錄Harris評分(Harris Hip Score, HHS)及視覺模擬評分(Visual analogue score, VAS)；②中醫證候療效測量，

治療前后記錄患者髖部隱痛，綿綿不休，關節強硬，腰膝酸軟，酸軟乏力的主癥評分(根據輕、中、重度分別計為 2、4、6 分)，面色潮紅，口苦咽干，心煩失眠的次癥評分(根據無、輕、中、重度分別計為0、1、2、3 分)，以及舌脈表現(舌質紅，苔燥黃或黃膩，脈細數的舌脈情況只作為證型診斷標準，不計入證候積分)。③為了解中藥的作用機制，掌握患者骨代謝及脂代謝情況，治療后空腹抽血送由臨沂市人民醫院檢驗科測定血清骨鈣素(bone gla protein,BGP)、胰島素生長因子-1(insulin like growth factor,IGF-1)、血脂(低密度脂蛋白low density lipoprotein,LDL；總膽固醇total cholesterol,TC)情況。

2.3 療效評定標準

①髖關節Harris評分[10]，評分內容包括髖關節疼痛、功能、體征、關節活動度，總分100分。

②視覺模擬評分，根據患者自身感覺量定，總分為10分。

③中醫證候臨床療效判斷標準參照《中醫病證診斷療效標準》[8]，分為治愈、基本治愈、好轉、未愈4個等級。臨床痊愈：癥狀、體征消失，癥狀積分減少≥95%；基本治愈：癥狀、體征明顯改善，70%≤癥狀積分減<95%；好轉：癥狀、體征均有所好轉，30%≤癥狀積分減<70%；未愈：癥狀、體征均無明顯好轉，癥狀積分減少<30%。

2.4 統計學方法

3 結果

治療組39例，其中36例患者完成治療，并獲得隨訪，3例因外敷中藥部位皮膚過敏，皮膚科會診確診為藥疹，中藥未能繼續外用而脫落。對照組36例患者均順利完成治療及隨訪。

3.1 兩組患者中醫證候療效比較

表1示，治療組中醫證候臨床療效總有效率明顯優于對照組(Z=-0.42,P<0.05)。

表1 兩組患者中醫證候臨床療效比較(髖，%)

3.2 兩組患者治療前及治療后中醫證候積分比較

表2示，兩組患者治療前中醫證候積分無統計學意義(P>0.05)，治療組證候積分明顯優于對照組(P<0.01)。

表2 兩組患者治療前及治療后證候積分比較(分，

3.3 兩組患者治療前及治療后患髖關節HHS、VAS比較

兩組患者治療前HHS、VAS無統計學意義，治療組治療后均明顯低于治療前(P<0.01)，與對照組治療后比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者治療前及治療后HHS及VAS比較(分，

注：與對照組治療后比較，**P<0.01；與本組治療前比較,△△P<0.01

3.4 兩組患者治療前后血脂、骨鈣素及胰島素生長因子-1比較

兩組患者治療前低密度脂蛋白、膽固醇、骨鈣素及胰島素生長因子-1比較無統計學意義，治療組治療后均明顯低于治療前(P<0.01)，與對照組治療后比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

組別例數時間低密度脂蛋白(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)骨鈣素(ng/mL)胰島素生長因子-1 (ng/mL)治療組36治療前3.56±0.876.04±0.6717.20±3.6755.59±7.96治療后2.58±0.69**△△5.01±0.48**△△19.87±3.45**△△65.89±9.65**△△對照組36治療前3.52±0.936.06±0.7216.83±3.5656.65±8.15治療后3.42±0.926.01±0.6917.68±3.3857.06±8.37

注：與對照組治療后比較，**P<0.01；與本組治療前比較,△△P<0.01

3.5 安全性分析

治療過程中3例患者中藥外敷部位出現彌漫性鮮紅色斑及半米粒大小斑丘疹，密集分布，發病突然，自覺瘙癢，不伴有全身癥狀，經皮膚科會診，確診為藥疹，給予氯雷他定片口服(每次10 mg，每日1次)及糠酸莫米松局部外用(每日1次，均勻涂抹至過敏部位)，2例5日后藥疹消退，1例8日后藥疹消退。

4 討論

中醫學典籍中把股骨頭壞死歸屬于“骨蝕”“骨痹”“骨痿”范疇，發病部位在髖部。《靈樞·刺節真邪》提到“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內著，寒勝其熱，則骨疼而肉枯，熱勝其寒，則爛肉腐肌為膿，內傷骨，內傷骨為骨蝕。”對于激素性股骨頭壞死，激素為辛熱燥烈之品，根據服用激素后的癥狀來看，可看作有“純陽”之性；其性辛燥，易耗傷陰液，久服傷及腎陰，進而耗精傷髓，導致骨髓失充，筋骨失養；陰血不足，則脈道失養，血行不暢致脈絡瘀滯，從而腎虛、血瘀并存，導致股骨頭壞死，故激素所致股骨頭壞死多以腎虛血瘀為主要病機，基于此，我們采用導師韋標方主任專利方(專利號ZL 2009 1 0229295.9)活血生骨湯，治療此類型早中期股骨頭壞死病人。方中懷牛膝、川斷補肝腎、強腰膝，兼具活血化瘀之功，鹿角膠、菟絲子補腎陰腎陽，熟地黃滋陰養血，當歸、雞血藤活血補血，兼具通絡之功，黃芪、黨參益氣以補血，川芎活血行氣，使諸藥滋而不膩，補不留瘀，紅花、赤芍散瘀止痛，蜈蚣通絡化瘀，川烏破血化瘀，焦三仙以顧護脾胃，甘草調和諸藥，減輕毒性，諸藥合用補行兼施，共奏補腎活血之功。“外治能補內治之不及”，外治法作為中醫治法重要的一環，我們的研究采用赤芍、桃仁、紅花等活血化瘀藥物外用，可與內服藥物相互補充，從整體和局部來共同調治股骨頭壞死。諸藥合用，具有補腎健骨、活血化瘀之功，為股骨頭壞死修復創造良好的局部與全身條件[11]。通過補腎活血中藥內服和活血化瘀藥物外用治療后，患者髖部隱痛、關節強硬、咽干口渴、面色潮紅、心煩失眠等癥狀明顯減輕，HHS較前明顯改善，VAS較前明顯降低，且在整個治療過程中未見肝腎功能損害等嚴重不良反應發生，3例因中藥外用引起的藥疹經過抗過敏藥物治療后也很快消退，說明兩者合用對腎虛血瘀型股骨頭壞死治療安全有效。

股骨頭壞死的發病機制不明[12-14]，脂質代謝紊亂是其中重要的發病機制學說，無論是酒精還是激素所致股骨頭壞死，血膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白均見明顯升高[15]，成脂分化的增多同時成骨分化的減少，Li等[16]從基因水平證實激素能誘導骨髓間充質干細胞向成脂分化，減少成骨分化。本研究結果顯示，股骨頭壞死患者治療后患者血液中低密度脂蛋白和總膽固醇較治療前明顯降低，提示脂代謝紊亂得到有效調節。血清中骨鈣素濃度是骨形成的特異性標志[17-18]。IGF-1與骨的生長和發育密切相關，在骨細胞功能和代謝活動中發揮重要作用。它不僅可促進成骨細胞的分裂，而且可通過降低骨膠原損失和增加骨沉積比率促進其分化，在骨重構和骨質量增加中發揮重要作用，從而促進骨質形成和骨生長[19-20]。本研究中，作為骨形成標志物的BGP及促進成骨的胰島素生長因子-1在治療后較治療前表達提高，提示骨細胞活動、骨代謝水平上調。

由此可見，活血生骨湯聯合活血化瘀中藥外用能有效改善腎虛血瘀型股骨頭壞死患者臨床癥狀，其作用機制可能與有效調節脂代謝及骨代謝相關。由于本研究的樣本量相對較少，觀察時間較短，其中遠期療效仍需進一步觀察。