柴胡解毒湯對慢性乙肝患者免疫功能的影響及其安全性分析

魯利甫

(河南省濮陽市中醫醫院藥劑科，河南 濮陽 457001)

乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染后引起的傳染性疾病，由于HBV持續感染和免疫耐受等因素的影響，患者病情遷延不愈，因此以慢性患者居多。HBV是一種DNA病毒，若感染后不及時控制或控制效果不理想，容易導致HBV大量復制，不僅可增強傳染性，還給患者及其家屬帶來不便和痛苦[1]。治療方法主要是抗HBV，但病毒耐藥問題嚴重[2]。中醫藥不失為一種有效的輔助治療手段，可以從多靶點、多中心控制疾病發展，且副作用小[3]。柴胡解毒湯由柴胡、黃芩、鳳尾草、草河車、連翹等16味中藥組成，既可扶正祛邪，又可清熱解毒[4]。本研究主要探討柴胡解毒湯治療慢性乙肝的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2017年10月在我院收治的158例慢性乙肝患者，中醫診斷符合《實用中醫內科學》[5]中肝郁脾虛型慢性乙肝診斷標準,肝郁主證：煩躁、抑郁，脅肋或乳房脹痛，咽部梗阻感，脈弦；次證：失眠，口苦咽干，噯氣反酸，經色黯有塊，舌質紫黯。脾虛主證：倦怠乏力，腹脹，納差，便溏；次癥：面色萎黃，消瘦，惡心嘔吐，舌質淡或胖嫩。滿足肝郁主癥2項以上，脾虛主癥1項以上，或肝郁脾虛次癥各2項以上即可診斷。西醫診斷符合《內科學》[6]中慢性乙肝診斷標準：血清HBV-DNA及乙肝表面抗原(HBsAg)陽性，乙肝病毒e抗體(HBeAb)及乙肝E抗原(HBeAg)陽性或陰性，血清谷丙轉氨酶(ALT)持續或反復異常，肝組織學檢查提示肝炎病變。本研究經我院醫學倫理委員會審核同意。采用隨機數字表法將患者分為治療組(79例)和對照組(79例)。治療組男42例，女37例；年齡27～74歲，平均(48.5±4.8)歲；病程2～21年，平均(6.7±2.9)年。對照組男40例，女39例；年齡22～76歲，平均(49.3±5.1)歲；病程3～22年，平均(7.1±2.5)年。兩組患者一般資料間經比較，差異不顯著(P>0.05)，組間可以比較。

1.2 納入及排除標準

納入標準：年齡18～80歲者；符合上述中西醫診斷標準，且辨證分型為肝郁脾虛型者；HBV-DNA>1.0×104copies/mL，且HBV-DNA陽性時間≥6個月者；簽署知情同意書者。排除標準：嚴重精神疾病患者；嚴重心、腦血管疾病患者；惡性腫瘤患者；伴有重度高血壓、糖尿病等疾病者；過敏性體質或對本研究藥物過敏者；妊娠或哺乳期女性等。

1.3 方法

兩組患者均給予阿德福韋酯片治療，阿德福韋酯片(葛蘭素史克天津有限公司，國藥準字H20050651，10 mg/片)口服，10 mg/次，1次/日。治療組在此基礎上增加柴胡解毒湯治療，組方：柴胡、黃芩、鳳尾草、草河車、連翹、仙靈脾、土茯苓各15 g，茵陳、赤芍、白花蛇舌草、垂盆草各30 g，田基黃、白術、山藥各20 g，土鱉蟲、生茜草各10 g。水煎服，1劑/日，分早晚2次服用。兩組均連續治療12個月。

1.4 觀察指標

(1)依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]評估兩組患者治療后臨床療效，臨床治愈：納食減少、脘悶腹脹、面色晦暗、倦怠乏力、肝掌等主要臨床癥狀和體征完全消失，肝功能恢復正常；顯效：上述主要臨床癥狀和體征基本消失，肝功能指標水平較治療前降低>60%；有效：上述主要臨床癥狀和體征明顯改善，肝功能指標水平較治療前降低>30%；無效：上述主要臨床癥狀和體征無明顯改善，甚或加重，肝功能指標水平較治療前降低<30%。(2)采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉速離心10 min，分離血清，采用全自動生化分析儀檢測兩組患者治療前后肝功能指標，包括谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)及堿性磷酸酶(ALP)。(3)采用熒光定量聚合酶鏈反應法(PCR)檢測兩組患者HBV-DNA載量，HBV-DNA<1.0×104copies/mL為陰性，計算HBV-DNA轉陰率。(4)采用流式細胞儀檢測兩組患者治療前后全血中T淋巴細胞亞群指標，包括CD3+、CD4+、CD8+及B淋巴細胞亞群CD19+比例，并計算CD4+/CD8+。(5)記錄兩組不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療后兩組臨床療效比較

治療后，治療組臨床治愈、顯效、有效、無效分別有24例、33例、18例、4例；對照組分別為16例、25例、25例和13例，治療組總有效率為94.94%，明顯高于對照組的83.54%(χ2=5.339，P=0.021)。

2.2 兩組患者治療前后肝功能比較

與治療前比較，治療后兩組患者血清TBIL、ALT、AST及ALP水平均明顯降低，且治療組明顯低于對照組(P<0.01)。見表1。

組別 例數時間TBIL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(g/L)治療組79治療前48.95±5.40178.85±22.10159.40±18.05179.40±15.44治療后20.10±3.29##77.54±12.21##51.47±7.66##77.96±14.38##t40.55235.66448.92442.732P<0.001<0.001<0.001<0.001對照組79治療前50.05±6.12174.09±19.94163.29±15.38174.37±17.64治療后37.37±5.58110.03±14.3889.07±10.04101.10±15.45t13.60823.16035.91727.772P<0.001<0.001<0.001<0.001

注：與對照組比較，##P<0.01

2.3 兩組患者治療后HBV-DNA轉陰率比較

治療后，治療組和對照組HBV-DNA轉陰例數分別為52例和31例，HBV-DNA轉陰率分別為65.82%和39.24%，治療組HBV-DNA轉陰率明顯高于對照組(χ2=11.193，P=0.001)。

2.4 兩組患者治療前后免疫功能比較

治療后對照組全血中CD3+比例及治療組患者全血中CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+均較治療前明顯升高，且治療組明顯高于對照組(P<0.05或P<0.01)；治療組患者全血中CD8+及CD19+比例均明顯降低，且治療組明顯低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.5 兩組不良反應情況

治療期間，治療組出現惡心嘔吐、頭暈頭痛、全身輕度乏力、腹痛分別為3例、1例、2例、1例，總不良反應發生率為8.86%；對照組出現惡心嘔吐、頭暈頭痛、全身輕度乏力、腹痛、白細胞輕度減少、發熱分別為2例、2例、1例、2例、1例、1例，總不良反應發生率為11.39%；兩組總不良反應發生率無明顯差異(χ2=0.278，P=0.598)，所有患者停藥后均可自行緩解，無需治療。

組別 例數時間CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD19+(%)CD4+/CD8+治療組79治療前50.05±6.4624.46±4.3028.75±3.5817.71±4.380.88±0.21治療后63.23±6.99##28.10±5.14#25.59±3.05##10.04±2.97##1.14±0.32##t12.6814.8285.97212.8826.038P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001對照組79治療前49.06±5.0525.25±4.6728.06±3.3818.05±4.840.90±0.27治療后55.69±5.2626.06±4.8228.95±4.2413.34±3.050.92±0.25t8.0821.0731.4597.3180.483P<0.0010.2850.147<0.0010.630

注：與對照組治療后比較，#P<0.05，##P<0.01

3 討論

西醫對于慢性乙肝的治療主要有抗病毒、免疫調節、抗肝纖維化等治療，其中以抗病毒為主，采用藥物治療降低或清除HBV，提高HBsAg轉陰率，達到治療目的。然而，僅僅通過西醫藥物治療很難徹底清除HBV，且還會導致HBV出現不同程度的耐藥性，因此，西醫治療較為棘手。阿德福韋酯主要通過與三磷酸脫氧腺苷(dATP)競爭逆轉錄酶結合位點，阻斷DNA復制，進而改善患者肝功能，但血清HBeAg轉陰率較低，療效不夠持久，停藥后病情可出現惡化，治療不徹底等因素而限制了臨床應用[8]。

中醫認為，病邪入侵，濕熱瘀毒積聚，脾胃受氣，肝膽抑郁是導致慢性乙肝發生的主要原因，濕熱瘀毒積聚則脾土受阻，阻于中焦，損傷脾胃及腎臟，肝木受郁，肝病及脾，健運失調，腎失封藏，致患者肝氣郁結、正氣虛虧，且認為濕熱瘀毒貫穿慢性乙肝疾病始終，無法排除；隨著疾病進展，疾病末期，患者脾失健運，肝腎陰虛，最終導致肝脾腎氣血虧虛。因此，治療以清熱解毒、活血利濕、扶正祛邪、健脾補腎為主[9]。柴胡解毒湯方中柴胡既可疏肝解郁，又可清肝膽邪熱；黃芩清熱利濕、保肝護肝；鳳尾草可解毒利水；草河車的清熱解毒功效顯著，且能消炎止痛；連翹、白花蛇舌草、垂盆草、田基黃均可清熱解毒；仙靈脾、白術、山藥有健脾補腎之功；土茯苓清熱解毒，利濕消腫，引邪下行，由小便排出，與黃芩共用，增強黃芩保肝利膽的功效；茵陳擅長清熱利濕，有明顯的利膽退黃之功，是治療黃疸要藥；赤芍可瀉肝火；土鱉蟲、生茜草有活血化瘀，通經通絡之功；諸藥合用，共奏利濕祛腫、清熱解毒、疏肝健脾、滋補肝腎之功[10-11]。本研究中治療后兩組血清ALT、AST、TBIL及ALP水平均較治療前降低，且治療組降低的更明顯；治療組HBV-DNA轉陰率及總有效率明顯高于對照組，兩組總不良反應發生率無明顯差異。說明在阿德福韋酯治療基礎上增加柴胡解毒湯，可明顯改善慢性乙肝患者肝功能，提高HBV-DNA轉陰率，且并未增加不良反應發生率，安全有效，臨床療效優于阿德福韋酯單用。HBV感染機體后主要通過誘導機體免疫反應，進而間接損傷肝細胞，細胞免疫功能紊亂是HBV感染機體后引起肝細胞損害的主要原因。淋巴細胞是機體免疫應答中最主要的免疫細胞，比例高低可在一定程度上反映機體免疫功能。研究[12]指出，外周血T淋巴細胞或B淋巴細胞比例變化可作為慢性乙肝患者病情進展、療效評估及預后的主要考察指標。朱金榮[13]研究顯示，柴胡解毒湯可明顯降低慢性乙肝患者外周血B淋巴細胞比例，改善機體免疫功能。本研究中，與治療前比較，治療后對照組患者全血中CD3+比例及治療組CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+均明顯升高，治療組CD8+及CD19+比例明顯降低，且兩組間差異顯著。與石中全等[14]研究結果相似，說明柴胡解毒湯對慢性乙肝患者的免疫功能有明顯的調節作用，或許與方中柴胡可降低ALT活性及血清TBIL水平，促進機體免疫功能有關。

綜上，在阿德福韋酯治療基礎上增加柴胡解毒湯，可有效調節慢性乙肝患者機體免疫功能，提高HBV-DNA轉陰率，改善患者肝功能，安全有效，建議臨床推廣。