干細胞與再生醫學發展態勢分析

曹玲靜 齊 燕 李艷梅

(中國科學院大學 北京 100190) (中國醫學科學院醫學信息研究所 北京 100020)

1 引言

干細胞(Stem Cell)是一類具有自我復制能力的多潛能細胞，在一定條件下可以分化成多種功能細胞，鑒于這種特性可以通過干細胞移植、定向分化與組織再生促進機體創傷修復和治療疾病。基于干細胞修復與再生能力的再生醫學將改變傳統治療壞死性和損傷性等疾病的手段，有望解決人類面臨的重大醫學難題，引發繼藥物治療和手術治療之后的新一輪醫療技術革命[1]。巨大的應用前景激發世界各國對干細胞研究的支持，推動干細胞領域的快速發展。近年來干細胞與再生醫學領域國際競爭日趨激烈，已逐步成為衡量一個國家或地區生命科學與醫學發展水平的重要指標。我國諸多學者對干細胞與再生醫學領域的學科意義、領域特點、發展現狀和應用前景進行研究[1-14]。但現有研究較多的是對整個學科領域或者特定類型干細胞領域的定性深度剖析，定量統計分析相對較少，特別是部分宏觀解讀方面的內容缺乏數據支撐。本文以整體干細胞領域為研究對象，基于Web of Science(WOS)數據庫，運用文獻計量和可視化方法從多個維度定量和定性相結合地分析其發展歷程、競爭態勢、跨學科特征及熱點研究主題等，以期為學科未來發展提供更為詳盡豐富的參考信息。

2 數據來源和研究方法

數據來源于WOS核心合集，以TS=(″stem cell*″OR ″induc* pluripotent cell*″OR″iPS cell*″)為檢索式，時間限定為1970-2018年，經過遴選得到294 671條數據。以該數據集為研究對象，運用文獻計量方法從出版年、國家、機構、研究方向等方面進行統計分析，以便從宏觀層面較為系統地了解干細胞研究領域的發展。進而選擇WOS數據庫界定的高被引論文作為領域研究主題分析的數據基礎，共4 113篇，同時得到我國的高被引論文數據集，共計426篇。綜合運用VOSviewer和CitNetExplorer軟件對高被引論文進行不同維度的主題聚類可視化分析，用以發現干細胞與再生醫學研究的前沿熱點和發展趨勢，有助于為相關科研政策制定、重點發展方向確定等提供參考。

3 統計及分析

3.1 年度變化趨勢(圖1)

全球干細胞研究成果呈現逐年遞增的趨勢，可以將其發展歷程分為3個階段: 一是1970-1990年的萌芽期，文獻量較少且增長緩慢，最高年文獻量只有275篇。二是1991-2006年約 15 年的成長期，增速較快，年文獻量逐漸達到了近萬篇，尤其在2001-2006年，每年增加近千篇，說明干細胞研究獲得了越來越多的關注。三是2007年至今，視為繁榮期，發文量持續提升，不斷突破。從Incites上的統計數據看，2007-2018年細胞生物學學科同類型的發文量逾35萬篇，從干細胞在其中的比重可以看出其已經成為細胞生物學的核心領域。

圖1 發文量年度變化趨勢

3.2 國家競爭態勢

以發文數量作為指標進行宏觀的競爭態勢對比可以反映不同國家在干細胞研究領域的重視程度以及科研實力，較為突出的幾個國家及其發文數量，見圖2。美國的干細胞研究一直處于國際領先地位，產學研緊密結合，其多項細胞產品和組織工程產品已實現臨床應用，如來自Osiris公司的世界首個干細胞治療藥物Prochymal獲得美國FDA和加拿大衛生部批準上市，作為罕見藥物用于治療Ⅰ型糖尿病。歐洲國家一直非常重視干細胞基礎研究，具有雄厚的研究實力。日本開辟iPS細胞研究領域并積極開展廣泛而深入的理論與應用研究，奠定在該領域的國際領先水平。比如大阪大學開發成功單個iPS細胞的分離和培養技術;京都大學成功實施首例帕金森腦內移植手術；近畿大學開發出高性能的iPS自動分離回收系統，能快速精準消除無效分化細胞;橫濱市立大學用iPS培育肝、腸、腎、肺、心臟、組等織器官及篩選新藥等。

圖2 主要國家發文量分布

3.3 國內外領先機構

3.3.1 國外 國際上干細胞研究的領先機構大部分為高校，前20個機構中有17所高校，且多數為美國知名高校和學術機構。加利福尼亞大學以絕對優勢排名第一，是唯一發文量過萬的機構；哈佛大學是美國的頂尖生物醫學研究機構之一，也是美國最大的組織工程研究中心，擁有全球最早成立的組織工程實驗室，發文量近萬篇。國內有中國科學院和上海交通大學躋身全球前20，分別排名第5和第11，堪稱國內干細胞研究的頂尖機構。此外，日本的東京大學、京都大學，加拿大的多倫多大學以及英國的劍橋大學等在干細胞和再生醫學領域的地位也舉足輕重。

3.3.2 國內 發文量前10的國內研究機構多數為“985”院校及國家級的研究院所，大都擁有專門的干細胞研究中心。如中國科學院動物研究所干細胞與再生醫學研究中心重點研究干細胞的醫學轉化以及生物學特性問題；北京大學醫學部干細胞研究中心主要研究干細胞的分化調控機制和移植等，目標是建立不同組織和器官的成體干細胞庫；中國醫學科學院創建組織工程研究中心和干細胞醫學中心；中國人民解放軍第四軍醫大學口腔醫學院的組織工程研究中心進行的組織工程皮膚相關研究已處于國內領先水平。表明我國形成一批專門從事干細胞研究的科研機構，但是目前布局比較分散，大多數研究組只掌握單項技術且多有重復。

3.4 研究方向交叉

根據Web of Science的分類，全球干細胞研究共涉及177個方向。細胞生物學方向文章數量最多，達53 579篇，占比近20%。腫瘤學、血液學研究方向文章占比均為9%，其中，造血干細胞用于治療血液腫瘤、胚胎干細胞及iPS等細胞與腫瘤細胞相近的生物學特性及其成瘤檢測等是研究者關注的焦點。此外，還有分子生物學、實驗醫學研究、科學技術、生物技術和應用微生物學、移植等方向，說明臨床應用是干細胞的重點研究方向。同時還包含材料科學、工程學、化學等，一定程度上揭示該領域學科交叉融合的發展趨勢。我國學者文獻涉及的研究類別有142個，覆蓋最多的類別也是細胞生物學，比例同為20%左右，其余排序靠前的幾個類別是腫瘤學、藥物研究及試驗、生物化學、分子生物學等，文獻覆蓋率都在10%以上，學科交叉現象也與國際情況基本保持一致。

3.5 研究主題分析

3.5.1 熱點研究主題 運用VOSviewer，國際高被引論文得到4個聚類，代表詞分別是regulation(調控)、patient(患者)、cancer cell(癌細胞)以及application(應用)，見圖3(a)；中國高被引論文得到3個聚類，代表詞分別是property(性質)，cancer(癌癥)，patient(患者)，圖3(b)。圖3(a)中，regulation聚類中的主題詞與干細胞的功能、獲取、多能性維持及分化的調控機制有關，故將其主題界定為干細胞調控機制研究。patient聚類中的主題詞多與疾病治療、臨床試驗有關，屬于干細胞臨床研究的范疇。cancer cell聚類中出現了腫瘤細胞、上皮間充質轉化、造血干細胞等癌癥研究相關的主題詞，可以歸為干細胞在腫瘤、心腦血管疾病的診斷、治療方面的基礎和應用研究。application聚類中包括組織工程、技術、納米粒子、支架、生物材料、骨缺損、再生醫學和組織再生等主題詞，可歸為干細胞在組織工程領域的應用研究。可以看出國際上干細胞基礎研究占比相對較小，重點是干細胞臨床應用研究，主要可分為細胞治療、組織工程以及定向誘導3個方向，涵蓋骨修復、腫瘤、心腦血管等多個疾病領域。圖3(b)中，從property聚類中的主題詞可發現這個主題中的文章多是宏觀層面或定性視角的研究綜述；以cancer和patient為代表詞的兩個聚類與國際上對應聚類的研究主題一致。由此可知國內干細胞研究布局跟國外差異不大，都包含干細胞基礎研究和干細胞在疾病治療、組織工程方面的應用研究。值得指出的是在干細胞的應用方面我國所掌握的關鍵技術相對較少，應當進一步加大投入，培養更多從事干細胞研究的科技人才，推動我國干細胞研究達到國際領先水平。

圖3 主題聚類網絡

3.5.2 主題研究趨勢 運用CitNetExplorer對國內外高被引文章進行聚類分析，見圖4。

圖4 引文網絡聚類分析

為避免標簽重疊，只顯示前100個被引頻次較高的文獻。節點間的連線代表引用關系，相同顏色圓圈在豎向時間軸的跨越長度反映主題的“生命長度”，連續較長的主題可以視為持續研究熱點。國際高被引論文共得到12個聚類。從總體聚類情況看，前5個主題包含文獻較多且延時較長，為持續研究熱點。第1個主題與腫瘤、癌癥研究有關，研究腫瘤和腫瘤干細胞特性有助于發現癌癥成因，為癌癥的治療提供參考和依據。第2個主題多與轉錄因子、DNA甲基化、micRNA的功能作用有關，屬于基礎理論中細胞分子機制研究范疇，主要涉及基因表達調控機制和表觀遺傳學。第3個主題主要研究間充質干細胞的調控機制及在疾病治療中的應用，屬于成體干細胞研究范疇。與胚胎干細胞相比，成體干細胞因獲取容易、致瘤風險低和倫理學爭議少，是近年來干細胞研究的重點。第4個主題是誘導多能干細胞(iPS細胞)研究。第5個主題主要研究石墨烯、氧化石墨烯水凝膠對于干細胞培養、增殖和分化的作用，該類研究在組織工程領域具有潛在的應用場景。第6個主題涉及單細胞移植、實時定量PCR及單細胞測序等技術及應用研究。第7個主題多是白血病治療相關的綜述。第8個主題中多是與基因組、基因突變和基因編輯相關的論文，屬于基因工程研究。第9個主題是骨髓瘤治療方面的研究。第10個主題是關于銀納米粒子、二氧化硅納米粒子等納米粒子的醫學應用研究。第11個主題是生長素、細胞分裂素等植物激素的作用研究。第12個主題是慢性髓性白血病的研究。由此看來，腫瘤干細胞研究、細胞和分子水平調控機制研究、間充質干細胞研究、iPS細胞研究、新型生物材料研究這5個子領域研究較為深入，具有更為廣闊的應用前景，其余主題或許會成為未來的前沿，還需要更多的理論探究和實踐證明。中國高被引論文得到5個聚類，分別為間充質干細胞相關理論和應用研究、癌癥治療中基因表達和靶向治療研究、iPS細胞研究、生物材料與組織工程研究，以及褪黑激素應用研究。從高被引文獻分布主題看，我國與國際上的研究趨勢是一致的，都將iPS細胞和基因治療作為研究重點。據了解我國科學家在誘導多能干細胞與重編程、轉分化、單倍體干細胞、成體干細胞與生物材料的結合、基因修飾動物模型及基因治療等方面表現突出，具有一定的世界影響力[3]。但需注意的是，高被引文獻只有426篇，落后于美國、德國和英國，所以應當進一步加大科研投入，加強國際合作交流，提高科研成果質量，打造更強國際競爭力。

4 結語

基于干細胞修復與再生能力的再生醫學，有望幫助人類實現修復創傷和病理組織、治愈終末期疾病，給疾病的機理研究和臨床運用帶來革命性變化。本文綜合運用文獻計量和可視化分析方法對干細胞領域整體研究現狀進行多方面的分析，相較于現有研究能夠提供宏觀層面更為豐富的定量統計數據和信息分析結果，更具有決策支持意義。研究結果表明：(1)美國在干細胞研究領域占據主導地位，形成以加利福尼亞大學、哈佛大學為代表，具有國際競爭力的學術團體。我國干細胞研究雖然起步較晚但發展迅猛，科研論文產出體量已位居世界第2；但是頂尖科研機構和領域中高被引論文數量較少。(2)國內外均重視干細胞的臨床應用研究，形成細胞治療、組織工程和定向誘導3大臨床應用領域，其中基因治療、iPS細胞是近幾年的研究熱點。(3)干細胞研究涉及生物學、醫學、化學、物理及計算機科學等多個學科，隨著學科的迅猛發展以及干細胞和組織工程技術的廣泛應用，干細胞研究在轉化醫學的推動下，即將走向廣闊的產業化、市場化的道路，應該給予更多的重視和支持。