絕經后女性促甲狀腺激素水平與骨質疏松性骨折的相關性研究

陳慶玲 彭年春 時立新 張巧 張淼 胡穎

貴州醫科大學附屬醫院內分泌科，貴州貴陽550004

骨質疏松癥及甲狀腺功能紊亂是中老年群體普遍存在的慢性疾病，給女性帶來的影響要多于男性，且發病率隨著年齡的增長而增加［1-2］。骨折是骨質疏松癥最為嚴重的后果之一，髖部和椎骨骨折還會增加死亡的風險。甲狀腺功能紊亂對骨密度及骨質量的改變有著特別不利的影響［3］。甲狀腺功能亢進癥被普遍認為是骨質疏松、骨折的危險因素［4］。以往研究［5-6］認為甲狀腺激素水平的增加是甲亢狀態下骨轉換增加的原因。然而，甲狀腺激素水平正常、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平降低的亞臨床甲亢患者，亦表現出骨量減少，骨折風險增加，提示骨折發生可能與TSH的關系密切。因此，目前TSH水平是否會影響骨折已受到廣泛關注，但不同TSH水平對骨折風險的影響仍存在爭議。有研究［7］報道，亞臨床甲亢并不會增加骨折的風險。還有研究［8］表明，絕經后女性血清TSH水平與骨折發生無關。本文旨在通過對4 073名社區居民的流行病學調查研究，探討血清TSH水平與骨質疏松性骨折的相關性，為中老年尤其是絕經后女性伴甲狀腺功能紊亂時的TSH調控水平提供臨床依據。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究數據來源于中國2型糖尿病患者惡性腫瘤發生風險的流行病學研究(risk evaluation of cancers in chinese diabetic individuals:a longitudinal study，REACTION研究)貴陽分中心的數據。基線調查于2011年5月至2011年10月進行，采用整群抽樣的方法抽取貴陽市云巖區40歲及以上常駐居民(在貴陽市居住5年以上者)10 140人。納入標準:絕經后女性。排除標準:①患有甲狀腺疾病并接受藥物治療者;②有甲狀旁腺功能亢進、多發性骨髓瘤、胸腰椎腫瘤及其他惡性腫瘤、嚴重的肝腎疾病病史者;③排除自我報告的外傷或車禍引起骨折者;④服用雌激素、糖皮質激素等影響骨代謝及甲狀腺功能藥物者;⑤資料不全者。根據納入和排除標準共篩選出5 563名絕經后婦女，經過平均39個月(范圍在36～46個月)的隨訪期，有1 490人失訪，最后4 073人納入本研究，年齡從40歲到80歲，隨訪率為73.2%。根據基線TSH水平，將入選對象分為3組:TSH減低組(TSH＜0.55 mIU/L，71例)，TSH 正常組(0.55≤TSH≤4.78mIU/L，3 113例)，TSH 升高組(TSH＞4.78 mIU/L，889例)。本研究獲得貴州醫科大學倫理委員會的批準，調查對象按自愿參加的原則，均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料:現場調查采用統一的調查表，由經過培訓的內分泌科醫師對研究對象進行一對一、面對面詢問。調查問卷內容包括:基本資料(性別、年齡、女性月經史及絕經年齡、婚育史及家族史等)、骨折史(時間、部位、誘因)、生活習慣(吸煙、飲酒、飲咖啡、食用豆制品、奶制品及運動情況)及既往疾病(甲狀腺疾病、甲狀旁腺功能亢進、多發性脊髓瘤等，嚴重肝、腎功能不全，嚴重創傷史或惡性腫瘤病史，糖尿病、高脂血癥等)，近期藥物使用情況等。身體活動量根據國際體力活動問卷(IPAQ)短卷進行計算［9］。參加者在穿貼身衣服、脫鞋的情況下測量身高、體重、腰圍、臀圍。體質量指數(bone mass index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 血清TSH測定:采集標本后分離出血清，置－80℃冰箱內保存，送至我院中心實驗室，應用西門子ADVIA Centaur XP儀器采用化學發光免疫法檢測TSH，其批內變異系數為1.7%～4.69%，批間變異率系數為0.88%～4.2%。參考范圍為0.550～4.780 mIU/L。

1.2.3 血脂測定:調查對象禁食至少10 h，采集空腹靜脈血。將血清離心后分裝于Ep管在－80℃低溫下保存，分批加干冰運至上海市內分泌研究所(瑞金醫院)，用雅培全自動生化免疫分析儀(Architectci16200)統一檢測。其中均相測定法測高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，磷酸甘油氧化酶法測甘油三酯(TG)，酶試劑法測總膽固醇(TC)。

1.2.4 骨密度測定:骨密度測定采用超聲骨密度儀(美國Hologic，Sahara)，測量部位為左側足跟骨，通過測量T值來表示骨密度。

1.3 診斷標準及分組

本研究中對于骨質疏松性骨折的診斷標準是:居民自我報告的脆性骨折史。脆性骨折是指低能量或非暴力骨折，如從站高或者小于站高跌倒或因其他日常活動而發生的骨折［10］。對于血脂異常的定義根據中國成人血脂異常防治指南(2007年)［11］診斷標準:HDL＜1.04 mmol/L為降低，LDL≥4.14 mmol/L為升高，TC≥6.22 mmol/L升高，TG≥2.26 mmol/L為升高，滿足上述任何一項即可診斷為血脂異常，或有明確高脂血癥病史，目前正在服用調脂藥物的受訪者。吸煙定義為一生中吸煙≥100支［12］;飲酒定義為每周至少攝入30 g乙醇且≥1年［12］。

1.4 統計學方法

應用 SPSS20.0進行統計分析，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗計量資料是否呈正態分布，符合正態分布的計量資料以(珋x±s)表示，組間比較采用t檢驗或ANOVA單因素方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗;非正態分布計量資料則采用中位數和四分位間距M(P25，P75)表示，組間比較采用Krukal-Walli H檢驗;計數資料的分析采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義，三組中兩兩比較，以 P＜0.017為差異有統計學意義。采用Logistics回歸模型評估骨折危險因素及不同TSH水平與骨折風險的關系。

2 結果

2.1 受訪者基線特征

4 073名絕經后女性，平均隨訪39月后共有207人(5.1%)發生骨質疏松性骨折，根據是否骨折列出了如表1所示的基線特征。骨密度 T值≤－2.5、血脂異常者的比例在骨折組均高于非骨折組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。

不同TSH水平人群的基線特征顯示(見表2)，絕經年齡、血脂異常、甲狀腺疾病史在三組間比較差異具有統計意義(P＜0.05);TSH降低組與TSH正常組、TSH升高組相比，TSH降低組有甲狀腺疾病史者比例較高，差異具有統計學意義(P＜0.017)。此外，TSH升高組的絕經年齡高于TSH正常組，差異具有統計學意義(P＜0.017)。

2.2 不同TSH水平骨折發病情況

平均隨訪39個月后，TSH降低組、正常組、升高組骨質疏松性骨折的發病人數分別為8、148、51例，其發病率分別為11.3%、4.8%、5.7%。與TSH正常組相比，TSH降低組骨折發病率較高(P＜0.017)，而TSH升高組與正常組相比差異無統計學意義(P＞0.017)。

2.3 不同TSH水平與骨質疏松性骨折風險的關系

以新發骨折(骨折=1，非骨折=0)為因變量，以絕經年齡、甲狀腺疾病史(有=1，無=0)、血脂異常(有=1，無=0)、骨密度 T 值≤－2.5(是=1，否=0)、TSH＜0.55 mIU/L(是=1，否=0)為自變量，采用logistics回歸方法結果顯示，血脂異常、骨密度T值≤－2.5、TSH＜0.550 mIU/L均是骨質疏松性骨折的危險因素(OR＞1，P＜0.05)，見表3。調整血脂異常、骨密度T值≤－2.5后，TSH降低組與TSH正常組相比，骨折風險增加2.626倍(P＜0.017)，而TSH升高組與正常組相比差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

3 討論

這項大型前瞻性研究發現，TSH降低組絕經后女性骨折發病率高于TSH正常組及TSH升高組，經多因素logistics回歸分析后顯示，骨密度T值≤－2.5、血脂異常、TSH＜0.55 mIU/L均是骨質疏松性骨折的危險因素。調整骨密度T值≤－2.5、血脂異常后，與TSH正常組比較，TSH降低組骨質疏松性骨折風險增加 2.626倍［95%CI(1.233，5.592)，P＜0.05］，提示TSH水平降低可能是骨質疏松性骨折的危險因素。由于新診斷的骨質疏松癥病例越來越多，有必要對所有可能導致骨密度降低的潛在影響因素進行積極的調查，因為骨質疏松性骨折與生活質量下降、殘疾和死亡直接相關。

低骨密度是骨折的一個危險因素。筆者的研究采用定量超聲(quantitative ultrasound，QUS)測定跟骨骨密度，與雙能 X線吸收儀(dual-energy x-ray absorptiometer，DXA)相比，QUS 具有經濟、方便、無射線的特點，適用于流行病學調查研究。隨著QUS廣泛應用，研究［13］表明QUS具有較好的骨質疏松臨床應用的價值，QUS跟骨骨密度T值與DXA測量的T值呈正相關。一項最近的Meta分析［14］顯示，QUS能夠預測老年男性及女性骨質疏松性骨折的風險。筆者的研究結果顯示QUS跟骨骨密度 T值≤－2.5組較骨密度T值＞－2.5組，骨質疏松性骨折風險增加1.822倍，與上述結論一致。

多項研究表明血脂異常與骨密度之間可能存在關聯。Cui等［15］的研究表明，LDL-C、TC 與絕經前、后女性骨密度均呈負相關，但TC在絕經前女性僅存于腰椎，而在絕經后女性僅存于股骨轉子、股骨近端。此外，研究還發現HDL-C與絕經前、后女性任何部位的骨密度均無相關，而TG僅與絕經前婦女股骨轉子的骨密度呈負相關。Pliatsika等［16］在希

表1 絕經后女性骨折與非骨折的基線特征比較(珋x±s)Table 1Baseline characteristics of postmenopausal women with or without fractures(珋x±s)

表2 絕經后女性不同TSH水平的基線特征比較(珋x±s)Table 2Baseline characteristics of different TSH levels in postmenopausal women(珋x±s)

表3 骨質疏松性骨折危險因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis on risk factors of osteoporotic fracture

表4 不同TSH水平的骨折風險Table 4 Hazard ratios for fractures with different TSH levels

臘絕經后女性中發現TC、TG與骨密度均無相關性。因此，不同類型血脂異常對絕經前后女性骨密度影響不同，這可能與種族、年齡以及研究方法不同有關。本研究發現血脂異常是絕經后女性骨質疏松性骨折的獨立危險因素。因此，維持血脂水平在正常范圍，可能在一定程度上減少骨質疏松性骨折的發生。

本研究發現TSH水平降低與骨折風險增加相關。早在 120多年前，Recklinghausen［17］描述了甲狀腺與骨病可能存在的關系。隨后許多研究報道［18-19］均表明無論是顯性的或亞臨床的甲亢均與骨折風險增加相關。然而，甲亢導致的骨質疏松僅因甲狀腺激素過量所致的觀點已被實驗研究所質疑，認為TSH對骨重塑有直接調節作用［20］。為了解TSH與骨折之間的關系，Mazziotti等［21］對130名甲狀腺功能正常的絕經后女性進行研究，發現參考范圍內低TSH組的椎骨骨折患病率高于中間組及較高組，調整年齡、血清FT4、低BMI、BMD后，發現參考范圍內低TSH是椎骨骨折的獨立危險因素［OR=2.80，95%CI(1.20，6.79)］。Leader等［22］調查了14 325名65歲以上的甲狀腺功能正常者(0.35 mIU/L≤TSH≤4.2 mIU/L)，平均隨訪(102±3)個月后，發現有514人發生髖部骨折，經過年齡、并發癥、藥物使用等因素的調整后，與中間組(1.7 mIU/L≤TSH≤2.9 mIU/L)相比，女性正常范圍內低TSH組(0.35 mIU/L≤TSH≤1.6 mIU/L)髖部骨折風險明顯增加［OR=1.28，95%CI(1.03，1.59)，P=0.029］。以上研究提示絕經后女性正常范圍內低TSH與骨折風險增加相關。

然而，TSH水平與骨折的關系目前仍存在爭議，Bauer等［23］在基于9 704人的前瞻性隊列研究中對65歲及以上女性隨訪3.7年后發現，與TSH正常組(0.5 mIU/L≤TSH≤5.5 mIU/L)相比，TSH＜0.1 mIU/L者，椎體骨折和髖關節骨折風險分別增加4.5倍和3.6倍。Robert等［24］對17 684名 L-T4替代治療的患者(平均年齡60.3歲)進行4.5年的隨訪研究發現，與TSH正常組(0.4 mIU/L≤TSH≤4.0 mIU/L)相比，TSH明顯抑制組(TSH≤0.03 mIU/L)骨折風險增加 2倍(OR=2.02，95%CI 1.55～2.62)。這些研究結果提示TSH水平降低是發生骨折的高危因素，這與本研究結果一致，但有研究報道與上述觀點不同。Svare等［8］對16 610名40歲及以上女性隨訪12.5年后，發現基線TSH水平與所有骨折風險之間沒有相關性。僅有微弱證據表明，與TSH在正常范圍內的中間組(1.5 mIU/L≤TSH≤2.4 mIU/L)相比，女性TSH＜0.5 mIU/L和TSH＞3.5mIU/L的女性髖部骨折的風險略增加［OR=1.30，95%CI(0.97，1.94)和 OR=1.19，95%CI(0.93，1.52)］。Grain等［7］通過對5 888 例 65 歲及以上老年人的研究發現，無論是男性還是女性，亞臨床甲亢與髖部骨折風險及骨密度下降無關。但專家對此述評［25］，認為 Garin的研究存在亞臨床甲亢患者樣本量較少，甲狀腺功能隨訪頻次偏少，且實際骨折的數量不確定，一些患者出現骨折后可能就診其他醫院的局限性。并建議，除非甲狀腺癌術后抑制治療，否則，應盡量使TSH水平控制在正常范圍之內。

目前，有幾種可能的機制來解釋TSH與骨代謝的關系，而TSH與骨質疏松性骨折相關的病理生理機制尚不清楚。研究報道，TSH對成骨細胞及破骨細胞均有負性調節作用。TSH受核因子(NF)-κB受體活化因子配體(receptor activator of NF－κB ligand，RANKL)和腫瘤壞死因子(TNF－α)激發，抑制JNK/c-Jun和NF-κB信號通路，從而抑制破骨細胞的形成和存活［26］。TSH還可以下調非經典Wnt環路中 frizzled和 Wnt5a，從而抑制成骨細胞分化［27］。甲亢患者TSH水平降低，對成骨細胞和破骨細胞的抑制作用減弱，骨吸收大于骨形成，導致骨質疏松。TSH主要通過與破骨細胞及成骨細胞上TSHR結合影響骨代謝。基因剔除TSHR的小鼠表現出骨量減少，并且比野生型小鼠在TSH濃度不高時的骨丟失更嚴重，這說明TSH-TSHR信號缺乏是導致TSH受體基因敲除小鼠骨丟失增加的原因，這可能是由于缺乏在骨髓中產生的一種TSHβ剪接變異體［28］。總之，TSH對骨骼的影響機制仍不清楚，還需進一步的研究證實。

本研究主要的優勢為大樣本前瞻性隊列研究，所有受訪者在同一個中心檢查，資料偏倚較小。但該研究仍存在一定的局限性，如隨訪率僅為73.2%，且受訪者隨訪期還不夠長，可能對結果分析有一定的影響。其次，在不同部位發生骨質疏松性骨折的人數相對較少，不能對TSH水平與不同部位骨折的關系進行分析。另外，只測定一次TSH，且缺少對FT4、FT3、TRAb的檢測，不能對所有參與者進行一個更好的分類研究，比較顯性甲狀腺功能紊亂或亞臨床甲狀腺功能紊亂者骨折的風險。

綜上所述，絕經后女性TSH水平降低與骨質疏松性骨折的風險增加有關。當發現因TSH水平降低而引起臨床或亞臨床甲狀腺紊亂時，使TSH水平維持在正常范圍內，將可能減少骨質疏松性骨折的發生。