2型糖尿病絕經后女性患者血尿酸水平與骨密度和骨折的相關性研究

何麗 李皓雲 秦貴軍 宋利革 毛雨 羅方 張豐姣 李蕾 康志強*

1．鄭州大學附屬鄭州中心醫院內分泌科，河南鄭州450007

2．鄭州大學第一附屬醫院內分泌科，河南鄭州450007

骨質疏松癥是一種多因素骨骼疾病，其特征是骨量低和骨質量改變，患者出現骨強度降低和脆性骨折的風險增加［1］。許多臨床研究報道，骨質疏松癥是糖尿病(diabetes mellitus，DM)相關的慢性并發癥之一［1］。1型和 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)均可影響面積骨密度(bone mineral density，BMD)和骨折風險［2］。大量證據表明氧化應激和低循環抗氧化劑濃度在骨質疏松癥的發生和發展中的作用，特別是2型糖尿病性骨質疏松癥［3］。血清尿酸(uric acid，UA)是一種重要的內源性抗氧化劑，可有效清除超氧化物，羥基自由基和單線態氧，同時阻止強氧化劑過氧亞硝酸鹽的形成［4］。此外，血清UA不僅可以提高靜息時血漿抗氧化能力，還可以降低健康受試者運動相關的氧化應激［5］。血清UA的抗氧化作用可能有助于預防骨質疏松癥。一些研究表明血清UA濃度與不同骨骼部位的BMD值、T評分和Z評分呈正相關，與絕經后婦女的骨質疏松癥、椎體和非椎骨骨折以及骨吸收標志物的患病率呈負相關［6-7］，提示血清UA對骨質疏松癥有潛在的保護作用。然而，最近的一些觀察性研究表明了相反的情況。有學者研究發現，在控制25～54歲女性的協變量后，血清UA濃度與股骨頸(neck of femur，FN)的BMD呈負相關，而較高的UA濃度與社區居住的老年男性髖部骨折風險增加有關［8］。盡管許多研究報道了血清UA濃度、BMD值和骨折之間的關系，但結論不一致且存在爭議。本研究探索國內漢族絕經后2型糖尿病女性患者血尿酸水平與骨密度和骨折的相關性。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2016年8月至2017年8月在鄭州大學附屬鄭州中心醫院(以下簡稱“我院”)就診的T2DM患者。T2DM的診斷基于口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)和1999年WHO標準。所有患者均接受口服藥物和胰島素注射治療。納入標準:既往確診或新診斷的T2DM患者;年齡≥45歲的絕經后女性，本地區長居住民。排除標準:服用任何可能影響骨代謝超過6個月或在過去12個月內的藥物的受試者，如噻唑烷二酮類、鈣補充劑、維生素D、降鈣素、利尿劑、全身性糖皮質激素、免疫抑制劑和雌激素;由癌癥、交通事故和高創傷或骨折家族史引起的骨折的受試者;已知具有影響骨代謝和/或氧化劑-抗氧化狀態的疾病的受試者，如癌癥、甲狀腺疾病、下丘腦或垂體疾病、甲狀旁腺功能亢進、性腺機能減退、庫欣綜合征、炎性疾病、充血性心力衰竭、哮喘/慢性阻塞性肺病;患有肝臟或腎功能障礙或營養紊亂的患者;使用可能影響氧化劑/抗氧化系統的藥物的受試者，包括過去6個月內的維生素(A、C和E)和礦物質(鋅和硒);患有痛風或泌尿系結石或接受高尿酸血癥治療的患者;具有正常BMD值和經驗證的自我報告骨折的患者;基線數據不完整且無可用信息的受試者。一些受試者符合兩個或更多排除標準。共有980例女性參加了該研究。該回顧性研究方案獲得了我院倫理委員會的批準。

1.2 臨床和生化測量

本研究使用結構化訪談調查問卷并審查每位患者的醫療記錄，以收集有關吸煙史、飲酒、絕經狀態、家族史、糖尿病病程、合并癥史的信息。收集有關性別、年齡和長期居住的信息。使用標準方法測量體重、身高、體質量指數(body mass index，BMI)。高尿酸血癥定義為女性≥360 μmol/L。在禁食過夜后收集血樣，隨后在我院的認證實驗室進行分析。使用7060全自動生化分析儀(Hitachi)分析血清UA、肌酸酐(Cr)和堿性磷酸酶(ALP)以及空腹血糖(FBG)。通過酶法測量血清UA和Cr濃度，通過葡萄糖氧化酶方法測量FBG，通過AMP緩沖濃縮物測量ALP，通過陰離子交換高效液相色譜(Arkray Eluent 80 A)測量糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)。使用GE Lunar Prodigy通過DXA測量腰椎(LS)、FN和全髖(TH)的面積BMD值(g/cm2)。根據WHO相關標準，骨質減少診斷為－2.5＜T評分＜－1.0 SD，并且在LS、FN和 TH的任何部位通過 T評分≤－2.5 SD診斷骨質疏松癥。所有參與者都被問及骨折史。

1.3 統計學分析

首先使用正常性的Kolmogorov-Smirnov檢驗分析所有數據的分布正態性。除非另有說明，否則數據分別表示為連續變量的均數±SD或分類變量的百分比(%)。Student＇t檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗用于比較兩組之間的參數。使用χ2檢驗進行分類變量的比較。血清UA和參數之間的相關性通過Spearman相關或Pearson相關性測試來評估，這取決于參數的分布。進行逐步線性回歸分析以鑒定與腰椎、股骨頸和全髖的BMD相關的獨立變量。還進行共線性診斷分析以評估在這些協變量中是否存在多重線性相關。進行多重邏輯回歸分析以確定血清UA與臨床骨折的存在之間的關聯，并調整協變量，估計臨床骨折存在的優勢比(OR)和95%置信區間(CI)。所有統計分析均使用SPSS 20.0統計軟件進行。所有報道的P值均為雙側，P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

本研究共納入980例患者，所有患者一般情況如表1所示。與骨密度正常和骨質減少的患者相比，糖尿病骨質疏松癥患者年齡、骨折患病率、糖尿病病程較長，BMI、血清UA、高尿酸血癥患病率較高，腰椎、股骨頸和全髖的 BMD相對較低(P＜0.05)。絕經后糖尿病性骨質疏松癥女性血清Cr濃度較高，腦梗死患病率較高，空腹血糖和HbA1c濃度低于BMD值和骨質疏松癥患者(P＜0.05)。見表2。

表1 受試者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of subjects

表2 正常BMD、骨質減少和骨質疏松癥的T2DM患者的血清UA水平及其他臨床和生化參數比較Table 2 Comparison of serum UA levels，and other clinical and biochemical parameters among T2DM patients with normal BMD，osteopenia and osteoporosis

腰椎、股骨頸和全髖的BMD值與BMI和血清UA顯著正相關，與年齡呈負相關(P＜0.05)。腰椎、股骨頸和全髖的BMD值與空腹血糖和高尿酸血癥的患病率呈正相關。股骨頸和全髖的BMD值與HbA1c呈正相關。見表3。

在絕經后婦女中，血清UA、年齡和BMI與所有部位的BMD值顯著相關(P＜0.05)。此外，糖尿病病程、FBG和ALP與LS的BMD值顯著相關，FBG和尿ACR與TH的BMD值顯著相關(P＜0.05)。見表4。

當沒有進行調整時，血清UA濃度與女性患者中臨床骨折存在顯著負相關(模型1)。血清UA濃度與臨床骨折之間的關聯不受年齡、糖尿病病程、空腹血糖和BMI調整的影響(模型2)。當模型進一步調整腰椎、股骨頸和全髖的BMD值(模型3)時，結果沒有統計學意義(P＞0.05)。見表5。

3 討論

本研究中觀察了絕經后T2DM患者血清UA濃度是否與絕經后女性糖尿病患者BMD值較低和相關骨折的相關性。研究發現，血清UA濃度與各個部位的BMD呈正相關，多元線性回歸分析顯示絕經后婦女血清UA濃度與每個部位的BMD顯著相關。此外，患有糖尿病合并骨質疏松性骨折的患者在每個部位的BMD和血清UA均低于沒有糖尿病性骨質疏松性骨折的患者。最重要的是，除了每個部位的BMD值之外，血清UA濃度與糖尿病骨質疏松性骨折的存在顯著負相關，而與所有風險因素無關。目前的研究結果表明，較高的血清UA濃度可能被認為是較高BMD的標志，較高的血清UA濃度也可能與糖尿病骨質疏松性骨折的患病率較低有關，這與BMD有關。

表3 BMD、血清UA與其他生化和臨床參數之間的雙變量相關性Table 3 Bivariate correlation between BMD，serum UA and other biochemical and clinical parameters

表4 與不同部位BMD相關的獨立變量的線性回歸Table 4 Multiple stepwise linear regression of independent variables associated with BMD at each site

表5 糖尿病患者臨床骨折存在與血清UA水平之間的關系Table 5 Associations between the presence of clinical fractures and serum UA levels in diabetic patients

幾個證據表明，氧化應激在骨質疏松癥的發展中起著關鍵作用［9－10］。血清UA是人體中嘌呤代謝的最終分解產物，其濃度為0.15～0.4 mmol/L，可通過代謝應激過程中的自由基清除能力作為強內源抗氧化劑發揮有益作用［11］。因此，血清UA可能參與骨質疏松癥的發病機制。本研究表明，與絕經后女性骨密度正常和骨質減少的患者相比，糖尿病性骨質疏松癥患者的血清UA濃度和高尿酸血癥患病率較低。此外，雙變量相關分析顯示血清UA濃度與BMD呈正相關，多元線性回歸分析顯示絕經后婦女血清UA濃度與各部位BMD值呈正相關，血清UA濃度與BMD呈正相關。這些結果表明，較低濃度的血清UA可能與較低的BMD和相關骨折相關，較低的血清UA濃度可能參與了糖尿病性骨質疏松癥的發展。

Nabipour等［9］報道，在一項針對老年男性的大規模人群研究中，多變量調整后，較高的血清UA濃度與不同骨骼部位的較高BMD顯著相關。他們還發現，較高的血清UA濃度與骨質疏松癥、椎體和非椎體骨折的患病率較低有關。同樣，Ishii等［12］進行的橫斷面研究顯示血清UA濃度與腰椎的BMD之間存在顯著的線性關聯，與絕經后女性絕經后的時間無關。此外，Makovey等［11］證實血清UA和BMD之間存在類似的正相關關系，并證明較高的基線血清UA濃度可防止腰椎和前臂在其隨訪期間BMD的損失。最近，Zhao等［6］進行了橫斷面研究，發現621例男性T2DM患者血清UA濃度升高與BMD升高有關，UA最高三分位患者骨質疏松癥或骨質減少的風險顯著降低。最近，Ahn等［13］研究表明小鼠UA處理以劑量依賴性方式降低破骨細胞生成，并減少破骨細胞前體的產生，導致骨吸收減少。總之，這些發現以及本研究表明，高血清UA濃度可能具有增加BMD值和降低骨折風險的潛力，可能由于UA的抗氧化特性而防止骨質疏松癥。

其他幾個風險因素如年齡增長、雌激素缺乏、糖尿病持續時間長、低體重、血糖控制不良、高胰島素血癥、膠原蛋白中高級糖化終產物的沉積、甲狀旁腺激素分泌不適當、維生素D調節、高鈣尿癥、低胰島素樣生長因子－1(IGF－1)和低蛋白血癥也與T2DM患者的低BMD值和高骨折風險顯著相關。正如預期的那樣，本研究發現患有糖尿病性骨質疏松癥的患者年齡較大，糖尿病病程較長，BMI和BMD低于骨質疏松癥患者;同時，糖尿病性骨質疏松性骨折患者年齡較大，BMI也較低，并且糖尿病病程較長。此外，所有部位的BMD與BMI呈顯著正相關，并且與年齡呈負相關。多元線性回歸分析顯示，女性所有部位的BMI與BMD呈正相關，年齡與絕經后女性股骨和腰椎的BMD呈負相關，糖尿病病程與BMD顯著相關。此外，BMI和年齡與糖尿病性骨質疏松性骨折存在顯著相關，并且糖尿病持續時間與絕經后婦女中糖尿病性骨質疏松性骨折存在顯著負相關。本研究結果在很大程度上證實了先前的研究結果［14－15］，并表明這些因素特別是年齡增長、低體重、糖尿病病程延長，可能在糖尿病骨質疏松癥和相關骨折的發病機制中起重要作用。高血糖本身可能導致高鈣尿癥，低濃度的25-羥基維生素D，增加晚期糖化終產物的產生，并對骨礦化、骨膠原、骨重塑和(或)強度產生不利影響［16］。

本研究結果顯示，絕經后女性患有糖尿病性骨質疏松癥的患者空腹血糖和HbA1c高于BMD正常和骨質減少的患者，這意味著糖尿病骨質疏松癥和相關骨折患者的血糖控制更差。同時發現所有部位的BMD與絕經后婦女的空腹血糖和HbA1c呈正相關。此外，多元線性回歸分析顯示空腹血糖與BMD顯著相關。然而，其他研究證實了空腹血糖與HbA1c和BMD之間的正相關性［17］。這些結果表明糖尿病性骨質疏松癥和相關骨折似乎與糖代謝控制的程度有關，需要進行更大規模的流行病學和前瞻性研究，以探索該相關性可能的機制。

本研究有一些局限性。首先，研究設計是橫斷面的，不允許推斷血清UA濃度、BMD值和臨床骨折之間的因果關系。同時參加本研究的患者可能具有相對嚴重的疾病狀態，可能無法代表標準的中國糖尿病患者，尤其是年輕男性和絕經前女性。盡管考慮了潛在混雜因素的影響，但由于不受控制或未測量的變量，仍然存在剩余混雜因素。

總之，本研究表明，除了每個部位的BMD之外，較低的血清UA濃度可能與較低的BMD和較高的臨床骨折患病率相關，而與潛在的混雜因素無關，這表明血清UA濃度與糖尿病性骨質疏松癥之間存在潛在關聯。需要進一步的前瞻性研究來闡明血清UA與糖尿病性骨質疏松癥的關聯，并闡明這種關聯的確切潛在機制。