Graves病骨質疏松患者免疫功能狀況及引起骨質疏松的作用機制研究

劉欣榮 蘇俊平 陳云霞 陳雪 馬瑩 劉貝妮 劉春燕

滄州市人民醫院內分泌科，河北滄州061000

隨著居民生活水平的提高和生活節奏的加快，甲狀腺疾病成為臨床上越來越常見的疾病之一。其中彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)主要是由于甲狀腺合成并釋放太多的甲狀腺激素，造成自身機體生理代謝亢進和神經興奮，引發失眠、煩躁、心悸、疲乏無力等一系列不適的癥狀［1-2］。甲狀腺激素(thyroid hormones，TH)在人體發育成熟前可促進骨生長，在成年期參與維持骨轉換水平正常。但是，Graves病患者甲狀腺激素水平病理性升高，成骨細胞和破骨細胞的活性與數量均發生不同程度的變化，導致患者骨密度降低，引起骨質疏松［3］。伴隨著醫療科技的飛速發展，雙能X線骨密度儀(DXA)在診斷患者骨密度上扮演著至關重要的角色。越來越多的甲狀腺功能亢進癥(以下簡稱“甲亢”)患者被發現骨量減少甚至骨質疏松，引起了國內外學者的廣泛關注［4-5］。目前大部分研究主要集中探討Graves病與患者骨密度之間的關系［6］，而涉及Graves病骨質疏松患者的機體免疫功能的研究較少。因此，本研究擬選取在本院接受治療或體檢的人群，通過對比分析Graves病合并不同骨密度的患者免疫功能指標水平之間的差異，為甲亢患者是否需早期進行骨密度及防治骨質疏松提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2017年9月在我院內分泌科住院部或門診接受治療的Graves患者以及健康體檢人群。

Graves患者的入選標準:(1)年齡18歲及以上;(2)患Graves病病程2年及以上;(3)知情同意參與本次研究;(4)有完整的臨床檢查資料可供參考。

Graves患者的排除標準:(1)患有免疫性、糖尿病等干擾研究結果的相關疾病;(2)未服用影響骨代謝的相關藥物;(3)由于精神、心理及生理等原因不能參與本次研究者;(4)不愿意參與本次研究者;(5)患者沒有完整的臨床檢查資料可以參考。

健康體檢人群入選標準:(1)年齡18歲及以上;(2)未患有干擾研究結果的相關疾病或服用相關藥物;(3)知情同意參與本次研究。

1.2 研究方法

骨密度測量方法:使用美國NORLAND XR-36雙能X線骨密度儀測定參與者腰椎1～4(L1-L4)、股骨頸等部位的骨密度，T值大小表示骨密度高低，單位是g/cm2。

判定標準:骨含量診斷標準和峰值骨密度丟失百分率及分級標準，參考世界衛生組織的標準和2014中國原發性骨質疏松癥診治指南制定本標準。DXA測量中軸骨峰值骨量(M±SD)為正常參考值。M±1SD之內為正常，－1～－2SD為骨量減少，≤－2SD為骨質疏松。

免疫指標的測定:在晨間采取4組研究對象的指尖血3～5 mL，使用全自動化分析儀測定相應免疫功能指標［T細胞亞群相關指標(CD3、CD4、CD8)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)以及胰島素樣生長因子I(IGF-I)］水平的高低。

研究對象中Graves患者有126例，根據骨密度含量分為正常骨量組38例、骨量減少組42例和骨質疏松組46例。同時選取同期在我院進行體檢的健康人群40名作為空白對照組。對比分析4個組患者的免疫功能指標水平。

1.3 觀察指標

觀察指標為4組人群之間免疫功能指標:T細胞亞群相關指標(CD3、CD4、CD8)、IL-6、TNF-α 以及IGF-I。

1.4 統計學處理

數據采用Epidata3.1軟件進行雙錄入，并且通過一致性檢驗來保證數據錄入準確無誤;SPSS 22.0軟件用于數據分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用方差分析;計數資料用率表示，率的比較采用卡方檢驗;P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

正常骨量組患者38例，男性23例，女性15例，年齡35～71歲，平均(46.34±3.15)歲。骨量減少組患者42例，男性25例，女性17例，年齡32～71歲，平均(47.34±2.11)歲。骨質疏松組患者46例，男性24例，女性22例，年齡36～75歲，平均(49.34±4.25)歲。健康體檢人群組40名，男性21名，女性19名，年齡35～71歲，平均(48.34±1.01)歲。4組研究對象的年齡分布、性別、婚姻狀況以及文化程度等基礎情況之間差異沒有統計學意義，表明具有可比性，可以進行后續相關研究。詳見表1。

表1 研究對象的一般情況對比(n/%)Table 1 The general information comparison of subjects(n/%)

2.2 免疫指標水平分析

T淋巴細胞亞群水平(CD3、CD4、CD8)在正常骨量組、骨量減少組以及骨質疏松組中均低于對照組，且差異有統計學意義(P＜0.05)。同時，細胞因子IL-6、TNF-α和IGF-I水平均高于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。詳見表2。

表2 4組研究對象的免疫功能指標水平對比Table 2 The immune function indices comparison of the four groups

2.3 甲狀腺功能與細胞因子水平的相關性分析

細胞因子IL-6、TNF-α 和IGF-I水平與FT3、FT4均呈現正相關關系，且相關系數差異具有統計學意義(P＜0.05)。然而，細胞因子水平與TSH呈現負相關關系，相關系數差異也具有統計學意義(P＜0.05)。詳見表3。

表3 甲狀腺功能與細胞因子水平的相關性分析Table 3 Correlation between thyroid function and cytokines

3 討論

大量研究表明，適量的甲狀腺激素對于骨骼的生長和重塑具有重要的作用，但是過大劑量的甲狀腺激素不僅會引起Graves病，而且還會干擾正常骨代謝，導致骨質疏松和增大骨折的發生概率［7-8］。甲狀腺功能與骨代謝之間的關系受到了國內外眾多學者的重視。同時，Graves病合并骨質疏松也成為了臨床治療上面臨的常見難題之一，病情輕的患者常有腰腿疼痛、全身乏力等，嚴重者會發生病理性的骨折或壞死［9］。因此，積極治療Graves病患者骨密度減少具有重要的意義。

雖然目前甲亢引起骨質疏松的發病機制尚不十分明確，但是與高骨轉換、負鈣平衡以及促骨細胞吸收因子增加等因素有關［8］。骨代謝過程中骨細胞活性、鈣離子的代謝受到甲狀腺激素、維生素D等激素的共同調控［10］。對于Graves病患者來講，由于機體內甲狀腺激素過多，導致骨轉換速度加快，骨吸收大于骨形成，形成負鈣平衡的局面。骨吸收過快通過引起患者機體內血鈣水平的不斷升高，抑制了維生素D的合成和鈣離子的吸收。因此，Graves病患者通常伴有高血鈣、尿鈣水平高、免疫功能減退等疾病［11-12］。

本次研究結果顯示，正常骨量組、骨量減少組和骨質疏松組Graves患者的T淋巴細胞亞群水平(CD3、CD4、CD8)均低于對照組。細胞因子 IL-6、TNF-α和IGF-I水平均高于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，這與黃小慶等［13］、李紅林等［14］的研究結果基本一致。說明隨著Graves病患者骨量的減少，細胞因子水平相應的逐漸升高。免疫功能的降低不僅不利于Graves病患者改善甲狀腺功能，而且還會引起骨密度下降，易發骨質疏松［15］。因此，在臨床治療時，密切關注Graves病患者骨密度變化情況，及時調整治療方案，進一步采取措施來提高患者后期的臨床治療效果、減輕治療費用負擔以及加強身體保護等。

同時，本研究還發現，細胞因子IL-6、TNF-α和IGF-I水平與 FT3、FT4均呈現正相關的關系，與TSH呈現負相關的關系，且相關系數均具有統計學意義(P＜0.05)。這與李紅林等［16］、高海波等［17］的研究結果基本一致。說明細胞因子均參與機體的免疫應答反應，導致甲狀腺功能的轉變，促進甲亢疾病的發生。在Graves病患者發病的早期階段，機體內細胞炎癥因子水平升高，發揮免疫抑制作用的細胞數目減少，導致甲狀腺功能進一步惡化。機體的免疫系統反饋性的增肌調節性細胞因子TGF-β1生成量，進一步恢復和促進免疫抑制作用的細胞因子的表達，達到降低/抑制炎癥因子水平的效果［18］。

Graves患者隨著自身機體骨量的降低，免疫功能也隨之發生改變，細胞炎癥因子水平逐漸升高［19］。同時，細胞炎癥因子與甲狀腺功能具有正相關關系，參與機體的免疫應答反應，導致甲狀腺功能的轉變，促進甲亢疾病的惡化［20］。因此，在今后進行臨床治療時，可以考慮為甲亢患者進行骨密度及骨代謝標志物篩查。