人巨細胞病毒感染與肝炎綜合征嬰兒臨床特點比較*

莊太平，尹楊艷，謝蔓芳，馮乃超，陳彩華

作者單位:570000海口市 海南省婦幼保健院新生兒科（莊太平，謝蔓芳，馮乃超，陳彩華）；海南醫學院第一附屬醫院兒科（尹楊艷）

人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）屬皰疹病毒，進入細胞后可導致細胞增大而得名。HCMV感染作為獲得性感染的常見病因，在嬰幼兒極易引起嚴重的疾病，如肺炎和肝炎等[1]。嬰兒肝炎綜合征（infant hepatitis syndrome，IHS）是指 1歲以內的嬰幼兒起病，以黃疸和肝功能異常為主要表現的臨床癥候群。該病病因復雜，但以病毒感染，如腸道病毒、HCMV和嗜肝病毒等感染為主要病因[2]。近年來，研究發現HCMV與IHS存在密切的關系，可能為IHS的主要病原體[3，4]。本研究比較分析了HCMV感染與HIS患兒臨床特點的異同，以期為臨床診斷和防治提供參考。現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年9月～2017年7月我院收治的IHS患兒194例，男113例，女81例；年齡1～6個月，平均年齡（2.6±0.7）個月。臨床表現為黃疸、肝腫大，符合《實用兒科學》中關于IHS的診斷標準[5]，其中20例為HCMV感染，其他病因不明。HCMV感染嬰兒212例，男119例，女93例；年齡1～7個月，平均年齡（2.7±0.8）個月。符合《巨細胞病毒感染診斷試行標準》[6]，即以尿液HCMV DNA和（或）血清抗HCMV特異性IgM抗體（anti-HCMV immunoglobulin M，anti-HCMV IgM）陽性判定為HCMV感染[7]。排除膽道閉鎖和膽總管囊腫嬰兒。另選擇同期健康嬰兒194例，男109例，女85例；年齡 1～8個月，平均年齡（2.8±0.9）個月。

1.2 尿液HCMV DNA檢測 采集嬰兒晨尿5 ml，離心、棄上清液，提取HCMV DNA，行PCR擴增（美國應用生物系統公司生產的7500型實時熒光定量PCR儀及其配套試劑），分析HCMV DNA對數值標準曲線，計算HCMV DNA水平，以結果＞1×103copies/ml判定為陽性[8]。

1.3 血清抗HCMV IgM檢測 采集嬰兒空腹靜脈血3 ml，分離血清。采用ELISA法測定血清抗HCMV IgM（北京貝爾生物工程有限公司，以血清吸光度值＞弱陽性對照吸光度值×1.1判定為陽性[9]）。

1.4 血生化指標檢測 常規進行。

1.5 治療方法 給予黃疸嬰兒茵梔黃注射液（神威藥業集團有限公司，國藥準字Z13020772）10 ml加入10%葡萄糖溶液100 ml中靜脈滴注，1次/d，治療2 w；給予HCMV感染嬰兒更昔洛韋（福安藥業集團慶余堂制藥有限公司，國藥準字H20050576）5 mg·kg-1加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注，2次/d，治療7 d。

1.6 統計學處理 應用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計數資料采用 x2檢驗；計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床情況 HCMV感染患兒臨床表現以發熱、淋巴結腫大和皮疹為主要表現，而IHS患兒臨床表現以黃疸和肝脾腫大為主，兩組差異有統計學意義（P＜0.05，表 1）。

表1 HCMV感染與IHS患兒臨床特點（%）比較

2.2 三組尿HCMV DNA和血清抗HCMV-IgM陽性率情況 見表2。

2.3 兩組血生化指標變化的比較 經治療，IHS患兒黃疸消退，肝功能指標恢復良好（表3）。

2.4 轉歸 隨訪6個月，結果大多HCMV感染患兒痊愈，死亡5例（2.4%），其中死于肺部感染3例，死于心力衰竭2例；IHS患兒均痊愈。

表2 三組尿HCMV DNA和血清抗HCMV-IgM陽性率（%）比較

表3 兩組血生化指標（±s）變化的比較

表3 兩組血生化指標（±s）變化的比較

與 IHS組比，①P＜0.05

例數 ALT（U/L）HCMV 感染治療前 212 49.2±12.3治療后 212 37.1±2.5①GGT（U/L）103.6±12.9 64.5±8.8①IHS 治療前 194 41.5±7.6 44.2±13.1 73.9±8.6 101.4±12.7治療后 194 33.2±4.6 31.4±9.2 37.6±5.4 72.9±7.8 AST（U/L）46.7±15.2 27.6±5.5 TBIL（μmol/L）32.6±8.4①18.3±2.2①

3 討論

HCMV是人類最大的皰疹病毒，具有潛伏-活化特性，在無癥狀性感染嬰兒中不存在明顯的臨床癥狀，但在器官受損嬰兒中常伴有癥狀、體征和實驗室檢查異常。我國為HCMV感染高發區。據文獻報道，孕婦血清抗HCMV陽性率可高達95%，易導致新生兒先天性感染[10]。孕婦感染HCMV后，病毒可經胎盤感染侵襲形成宮內感染，致不良妊娠結局，如胎兒發育遲緩、夭折等，并可致新生兒血液系統疾病、肝膽系統疾病、神經系統損害，重者可致嬰兒神經發育遲緩、智力低下。資料顯示，嬰兒感染HCMV的幾率在嬰兒期為0.5%～2.5%[11]。嬰兒發生HCMV感染后，多無明顯的癥狀或與其他病毒感染癥狀，如呼吸道癥狀、發熱等相似。相關研究亦表明，HCMV感染嬰兒一般呈復雜多樣的臨床表現，缺乏特異性[12，13]。故臨床早期鑒別診斷比較困難。

HCMV可侵犯多系統器官，而肝臟為重要的感染靶器官。國外研究發現，在IHS嬰兒中HCMV感染率達56%以上，可作為主要的病原體[14]。有關研究比較了采用PCR法與ELISA法檢測HCMV感染，結果發現PCR法檢測尿液HCMV DNA陽性率（60.00%）顯著高于ELISA法檢測的抗HCMV IgM陽性率（39.00%），而在健康嬰兒，這兩種病毒感染標志均很少陽性[15，16]。另有資料顯示，IHS組嬰兒尿HCMV DNA陽性檢出率也較高[17]。本研究結果顯示，在HCMV感染嬰兒中，有一些表現為HIS，當然HCMV感染嬰兒尿HCMV DNA和血清抗HCMV-IgM陽性率比較高。研究提示HCMV感染與HIS發生存在密切的聯系，其為IHS一種重要的病原體，臨床應予以高度的重視。HCMV感染后可經人體多種途徑，如血液、尿液、唾液等排出病毒，臨床多取血液或尿液用于檢測診斷HCMV感染。多項研究表明同時應用PCR法和ELISA法檢測有助于提高HCMV感染的診斷率，且對早期診斷具有重要的指導作用[17-20]。

本研究表明，HCMV感染嬰兒臨床表現以發熱、皮疹和淋巴結腫大為主，IHS嬰幼兒的臨床表現則以黃疸和肝脾腫大為主。HCMV具有細胞嗜性、普遍易感性等，可感染肝臟各種細胞，如膽管上皮細胞、肝細胞、血管內皮細胞等，造成細胞損傷。嬰兒感染HCMV后常累及肝臟，對肝功能形成不同程度的損害，進而可誘發HCMV肝炎及視力、智力障礙等多器官功能損害。但HCMV感染的臨床表現特別復雜，可影響多系統多器官損害[22，23]。有關研究表明，經抗病毒治療后，HCMV感染嬰兒血清肝功能指標水平、HCMV DNA拷貝數均相比治療前顯著降低。因此，對于伴有肝功能指標異常的嬰兒，檢測肝功能指標有助于了解病情變化[24]。且有學者分析血清GGT等指標對HCMV感染患者病情及預后判斷的價值，發現GGT作為敏感的指標可反映膽汁淤積程度，不同疾病患兒治療前后血清GGT水平變化差異明顯[25，26]。在本研究中，HCMV感染嬰兒治療前后血清ALT、ASTL、GGT水平變化不大，但IHS嬰兒黃疸大幅下降，提示針對黃疸患兒，退黃治療還是非常重要的。據報道，HCMV可在肝細胞內繁殖，造成肝細胞廣泛性損傷。IHS的病因不明，但病毒感染是非常重要的病因，病毒可侵犯肝內膽管上皮細胞，誘發膽管炎性反應，致使肝內膽汁瘀滯。同時，病毒易可侵犯肝細胞，進而加重肝臟損害[27]。因此，對未明原因的肝功能異常嬰兒，應考慮包括HCMV在內的病毒感染的可能，盡早檢測，以診斷或排除診斷，從而給予針對性的治療。而對于HCMV感染嬰兒，由于損傷的廣泛性，可能造成患兒嚴重的后果，因此，臨床需要特別關注。臨床治療則以針對HCMV感染的發病機制，可通過抗病毒藥物滲透和競爭性抑制作用，抑制DNA復制，達到降低HCMV DNA載量、減輕病情的目的。在感染早期，應用抗病毒藥物還是很必要的。本組HCMV感染患兒經及時抗病毒治療后，大多數患兒病情恢復，只有少部分患兒病情惡化，并導致死亡，而IHS患兒的臨床結局往往較好，盡管有些患兒的黃疸難退，病程稍長。

HS病因復雜，HCMV感染只占其中一部分。鑒于HCMV感染仍是一種不可忽視的因素，臨床應予以高度重視，做到早期診斷，及時治療，以降低臨床不良結局。對IHS嬰兒，應及時給予退黃、護肝治療，對病因明確者，則應給予病因治療。由于嬰幼兒發育不完善，肝腎功能的解毒功能也還有限，因此臨床用藥必須從簡從短，不可大量聯合和長時間的應用藥物治療，對無明確細菌感染者，不需要應用抗生素治療。鼓勵母乳喂養，以增強嬰兒自身的抗病能力[28]。

綜上所述，HCMV感染是IHS發病的重要病原體，但并不是所有的IHS患兒病因都清楚，HCMV感染對嬰兒多系統可造成損害，肝損傷并不是唯一的損害，而可能造成多器官損害，病情復雜，少部分患者預后不良。IHS患兒預后較好，盡管黃疸往往難退，需要臨床醫生針對病情，做出合理的診治計劃和方案，以獲得最佳的臨床結局。