自身免疫性肝炎-原發性膽汁性膽管炎重疊綜合征：巴黎標準診斷中國患者靈敏度低

張駿飛，許何明，宋海燕，董靜，潘勁勁，陳照林，徐軍，陳從新，劉波

作者單位:230031合肥市 解放軍第901醫院感染病科（張駿飛，許何明，宋海燕，董靜，潘勁勁，陳照林，劉波）；病理科（徐軍）；合肥京東方醫院消化肝病科（陳從新）

隨著醫學診斷技術的不斷進步，國內外學者對自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）和原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）的認識也日趨清楚，其檢出率逐漸增高，但對于兩者重疊綜合征（AIH/PBC overlap syndrome，AIH/PBC OS）的臨床認識還不是很清楚。目前，臨床對其診斷尚無統一的標準。Kuiper EM et al[1]研究結果表明，巴黎標準用于診斷AIH/PBC OS的敏感性和特異性分別為92%和97%，還存在一定的爭議。我國有學者研究提示，巴黎標準診斷AIH/PBC OS的特異性為100%，但敏感性僅為20%[2]。由于巴黎標準對于中國AIH/PBC OS患者診斷的敏感性較低，導致漏診率較高[3]，可能使一些患者喪失最佳治療時機。我們通過回顧性分析既往收治的PBC和AIH/PBC OS患者的臨床資料，總結了診斷改良的必要性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年12月～2019年2月我院收治的PBC和AIH/PBC OS患者40例，男性4例，女性 36 例；年齡為 22～86（54.9±13.8）歲。診斷標準符合中華醫學會制定的《原發性膽汁性肝硬化（又名原發性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識（2015年）》的診斷標準[4]，AIH/PBC OS診斷符合巴黎標準，AIH診斷標準包括:①血清ALT＞5×ULN；②血清IgG≥2×ULN或血清抗平滑肌抗體（SMA）陽性；③肝組織學檢查提示中重度界面炎；PBC診斷標準包括:①血清ALP≥2×ULN或血清GGT≥5×ULN；②血清抗線粒體抗體（AMA）陽性；③肝組織學表現為非化膿性破壞性膽管炎[4]。如果AIH和PBC三項診斷標準中的兩項同時或者相繼出現，即診斷為AIH/PBC OS，且除外合并原發性硬化性膽管炎患者。所有患者均排除合并病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、脂肪性肝病、代謝性肝病等。首次診斷PBC后給予口服熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）13～15 mg·kg-1·d-1，且有定期隨訪記錄。

1.2 檢測項目 使用日本OLYMPUS全自動血生化分析儀及其配套試劑檢測血生化指標 [總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）]；常規檢測血常規和免疫球蛋白（IgG）；采用間接免疫熒光法檢測血清自身抗體全系列 [抗線粒體抗體（AMA）、抗線粒體抗體 M2（AMA-M2）、抗核抗體 （ANA）、抗平滑肌抗體（SMA），德國歐蒙試劑診斷有限公司]。

1.3 肝活檢 在超聲引導下，采用快速穿刺法取肝組織，長約1.2～2.0cm，鏡下包括至少6個匯管區，常規石蠟包埋、切片，行HE和Masson染色。由我院病理科醫師采用統一標準閱片。

1.4 統計學處理 應用 SPSS 16.0統計軟件包進行統計學處理，計數資料以%表示，采用卡方檢驗；對符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 按照巴黎標準，納入PBC患者24例，男女比例為 1：23；AIH/PBC OS 患者 16 例，男女比例為3：13。兩組患者有不同程度的黃疸、皮膚瘙癢、口干、乏力和腹脹等癥狀，其中1例PBC患者無任何臨床癥狀。

2.2 兩組血生化和免疫球蛋白水平比較 AIH/PBC OS組血清ALT和IgG水平顯著高于PBC組，差異有統計學意義（P＜0.05，表 1）。

表1 兩組血生化指標和免疫球蛋白水平（±s）比較

表1 兩組血生化指標和免疫球蛋白水平（±s）比較

與 PBC組比，①P＜0.05；②P＜0.01

例數 TBIL（μmol/L） ALT（U/L） ALP（U/L） GGT（U/L） IgG（g/l）PBC 24 53.4±57.8 77.5±71.7 322.2±260.5 389.2±324.3 13.9±6.0 OS 16 45.3±48.3① 236.8±71.8② 410.1±274.9 305.3±258.5① 25.3±9.9②

2.3 兩組血清自身抗體陽性情況 AIH/PBC OS組患者血清ANA、AMA和AMA-M2陽性分別為11例（68.8%）、9例（56.3%）和 11例（68.8%），與 PBC組15例（62.5%）、13例（54.2%）和14例（58.3%）比較，差異無統計學意義（P值分別為0.852、0.944和0.750），而 SMA陽性 7例（43.8%），與 PBC組 1例（4.2%）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 巴黎標準診斷遺漏情況 在24例PBC患者中，有 5例（20.8%） 患者 ALT＜5×ULN、IgG＜2×ULN 或SMA陰性，其中1例女性患者首次就診時血清GGT僅輕微升高，其它肝功能指標均正常，血清AMAM2陽性。經過UDCA治療1年后，GGT和IgG進行性升高，經肝穿刺組織學檢查提示中度界面炎，最終診斷為AIH/PBC OS；另4例PBC患者就診時也因ALT、IgG或SMA未達到AIH/PBC OS診斷標準，經UDCA治療1～3年，期間肝功能反復異常，最后也經肝穿刺檢查后診斷為AIH/PBC OS，其血生化和自身抗體見表2。

表2 5例漏診的AIH/PBC OS患者實驗室檢查結果

2.5 肝組織學表現 在14例接受肝穿刺組織病理學檢查患者，AIH/PBC OS患者組織病理學上兼有AIH和PBC的病理學表現，分別可見肝小葉界面炎/碎屑狀壞死，且多為中度炎，同時均有不同程度的小膽管病變，如小膽管數目減少、細小膽管增生、纖維化等特征。免疫組化(IHC)染色顯示淋巴細胞和漿細胞浸潤，可見玫瑰花環樣改變（圖1）。

圖1 AIH/PBC OS患者肝組織病理學表現

3 討論

2015年我國發布的共識建議將原發性膽汁性肝硬化改為原發性膽汁性膽管炎，但由于英文首個字母相同的原因，PBC縮寫形式不變，這樣更能準確地反映疾病的特點，緩解患者的心理壓力[5]。PBC和AIH均為免疫介導的自身免疫性肝病，它們的臨床表現、生化指標、免疫指標、病理學表現各有不同，治療方案和預后也各不相同[6]。AIH/PBC OS是自身免疫性肝病發生重疊綜合征最常見的一種，同時具有PBC和AIH這兩種疾病的主要特征，如既有AIH的特點，如高丙種球蛋白血癥和血清SMA和（或）ANA陽性，ALT升高，也有PBC的相關表現，如ALP和/或GGT升高，AMA/AMA-M2陽性。但并非兩者簡單的疊加。有報道指出，隨著時間的推移，部分AIH或PBC患者可以相互轉換。在不同地區，如歐美、日本、印度和中國等地均有描述這樣的情況[7]，但其診斷標準和治療選擇仍具有挑戰性。

2008年，國際自身免疫性肝炎小組制定的簡化的AIH診斷標準也存在爭議[8-10]。對于巴黎標準，國外研究報道其診斷AIH/PBC OS有著較高的靈敏度和特異度，比修訂后的簡化標準要可靠[11]，但也有研究報道，中國PBC患者存在這種重疊綜合征的患病率低于西方國家[12]，可能是由于該標準診斷中國患者敏感性較低的原因。國內學者研究發現應用皮質激素診斷性治療血清IgG水平1.3×ULN的患者，可更好地明確是否合并AIH/PBC OS，但敏感性僅為60%，特異性為97%[3]。在我國，具有ALT≥5×ULN、IgG≥2×ULN或SMA血清陽性、對皮質激素敏感的AIH/PBC OS患者比較少見，而許多患者不愿意接受肝臟穿刺病理學檢查和經驗性使用皮質激素治療，就極有可能導致早期診斷困難、延誤診斷時間，甚至漏診。

本研究顯示AIH/PBC OS患者發病年齡和男女性別比差異無統計學意義，與國內外研究結果一致[13，14]。在入選的40例患者中，最后診斷AIH/PBC OS患者21例，高于一般研究。由于ALT升高幅度、IgG水平和血清SMA陽性率低，不能滿足巴黎標準診斷AIH的要求。

我們研究發現，AIH/PBC OS組血清ALT和IgG水平較PBC組明顯增高，差異有統計學意義，說明AIH/PBC OS患者肝臟炎癥損傷程度和自身免疫反應程度總體可能較PBC組重。

自身抗體對自身免疫性肝病的診斷具有重要的意義，尤其是AMA和AMA-M2對PBC的診斷價值更大。一些新的自身免疫性抗體標志物的開展將有助于 AIH/PBC OS 的診 斷[15]。Gossard et al[16]和Muratori et al[17]分別在美國和意大利發現AIH/PBC重疊綜合征患者SMA血清陽性率低。本研究顯示，AIH/PBC OS組ANA、AMA 和AMA-M2陽性率與PBC組比，無顯著性差異，僅SMA陽性率顯著高于PBC組，提示部分自身抗體對AIH/PBC OS與PBC的鑒別診斷意義不大，可能是由于入選標準和患者種族背景不同所致。

AIH/PBC OS患者肝組織病理學特征[18～20]包括:（1）各種炎癥細胞直接浸潤膽管和肝細胞；（2）與多形性或肉芽腫性膽管炎相關的匯管區和匯管周圍淋巴細胞和漿細胞浸潤和 /或膽管消失；（3）界面性肝炎或與肝細胞腫脹或嗜酸性壞死有關的彌散性炎癥細胞浸潤。本研究AIH/PBC OS組經肝穿組織學檢查診斷的患者符合此種組織學特征。需要指出的是，肝穿刺對疑難的AIH/PBC OS患者的診斷至關重要，甚至是必不可少的。

綜上分析提示，如果嚴格按照簡化的AIH診斷標準和巴黎標準進行AIH/PBC OS的診斷，在沒有肝臟穿刺的情況下很有可能造成很大比例的漏診。結合臨床實際發現，部分未達到AIH/PBC OS診斷標準的PBC患者單用UDCA治療，病情反復，加用免疫抑制劑治療之后往往能取得很好的療效。