血漿置換聯合連續性血漿透析濾過治療慢加急性肝衰竭患者臨床療效及其對血漿細胞因子水平的影響

王媛，黨盼玉，王偉

作者單位:710032西安市空軍軍醫大學西京醫院輸血科（王媛，黨盼玉）；西安市華山中心醫院腎內科（王偉）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎上發生的急性肝功能失代償，其常見的并發癥有肝腎綜合征、肝性腦病和凝血功能障礙等，嚴重時可造成多臟器功能衰竭，其病死率高達70%[1，2]。目前，臨床上主要采用的常規治療方法為對癥支持治療，但治療時間長、費用高、生存率低[3]。連續性血漿透析濾過（continuous plasma dialysis filtration，CPDF）是利用高度生物相容性、高選擇性的Evacure膜進行連續血液透析濾過，因其具有清除體內毒素、保留體內凝血因子等優勢而被應用于ACLF患者的治療[4，5]。研究發現腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukins-6，IL-6）和IL-8等細胞因子與肝衰竭的發生發展有密切的關系[6]。本研究采用血漿置換（PE）聯合CPDF治療ACLF患者，觀察了臨床效果及其對血漿細胞因子水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年3月～2017年4月鄭州市急救網絡醫院收治的ACLF患者92例，男54例，女 38例；年齡 26～59歲，平均年齡（52.7±19.3）歲。符合“肝衰竭診治指南（2012年版）”[7]的診斷標準，患者有極度的乏力，明顯的消化道癥狀，黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升幅度超過17.1 μmol/L，PTA≤40%。排除標準：（1）伴有惡性腫瘤；（2）存在嚴重的心腦血管疾病；（3）存在慢性腎臟疾病；（3）有家族遺傳性肝病史者。將入選患者隨機分為兩組，兩組性別、年齡和病情等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 在對照組患者，給予常規治療，囑患者臥床休息，加強病情監測，注意消毒隔離，對于乙型肝炎患者使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療。給予還原型谷胱甘肽（上海復旦復華藥業有限公司，國藥準字H20031265）1.2 g、異甘草酸鎂（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20051942）100 mg分別加入液體中靜脈滴注，1次/d，新鮮血漿200 ml靜脈滴注，1次/d；觀察組在對照組治療的基礎上給予PE聯合CPDF治療：使用意大利MEDICA SMART血液凈化裝置，使用選擇性膜型血漿分離器（Evacure3A，EC-3A），連接管路。于患者頸內靜脈留置雙腔導管，建立體外循環。用肝素生理鹽水預沖血濾器及其管路，采用低分子肝素抗凝。置換新鮮冰凍血漿1500～1800 ml。血流流速為100～120 mL/min。然后，行CPDF治療，透析液流速為3000 mL/h，超濾速度為250～300 mL/h。在治療過程中，根據患者容量情況設定合適的超濾量。根據患者病情情況，每隔1～2天進行一次，每次治療6～8 h，每例患者行2～4次治療。

1.3 血清學檢測 采用ELISA法檢測血清細胞因子水平（美國R&D公司，上海達豪科技有限公司分裝）；采用脂多糖法測定血清內毒素水平（中國上海通蔚試劑有限公司）；使用L-8800氨基酸自動檢測儀【日本HITACHI，日立（中國）有限公司及其配套試劑】測定血清芳香族和支鏈氨基酸水平；采用連續監測法檢測血氨（北京利德曼生化股份有限公司）。

1.4 統計學分析 應用SPSS 18.0軟件分析數據，對符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間兩兩比較采用獨立樣本的t檢驗；對非正態分布的資料以M(Q1，Q3)表示，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗，治療前后數據比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料的比較采用x2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標變化的比較 在46例觀察組患者中，2例在治療過程中發生上消化道出血死亡，在46例對照組患者中，2例因嚴重肺部感染死亡，1例因上消化道出血死亡；治療前，兩組患者肝功能指標無顯著性差異（P＞0.05），治療后，觀察組患者肝功能指標改善情況顯著優于對照組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組血清細胞因子水平變化的比較 治療后，觀察組患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平顯著低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

表1 兩組肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 I N R A L B（g/L） T B I L（μ m o l/L）觀察組對照組治療前治療后治療前治療后4 6 1.8±0.7 2 6.7±3.5 1 7 7.8±2 4.8 4 4 1.3±0.6① 3 4.3±3.8① 6 3.6±9.8①4 6 1.8±0.7 2 7.4±3.3 1 8 0.2±2 5.1 4 3 1.7±0.2 2 8.6±2.6 1 3 7.3±1 1.5

2.3 兩組血清其他有關指標的比較 治療后，觀察組血清內毒素、血氨和芳香族氨基酸水平顯著低于，而支鏈氨基酸水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，表 3）。

2.4 兩組生存率比較 在治療3個月末，觀察組死亡8例（17.4%），2例死于上消化道出血，3例死于嚴重的肺部感染，3例死于肝腎綜合征；對照組死亡 13例（28.3%，P＞0.05），2例死于嚴重的肺部感染，1例死于上消化道出血，4例死于肝性腦病，6例死于肝腎綜合征。在治療6個月末，觀察組死亡15例（32.6%），而對照組死亡 20例（43.5%，P＞0.05）。

表2 兩組血清細胞因子水平（±s）比較

表2 兩組血清細胞因子水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 TNF-α（pg/ml） IL-6（pg/ml） IL-8（pg/ml）觀察組 治療前 46 121.3±54.2 88.9±60.8 393.7±188.9治療后 44 68.9±43.3① 53.3±39.7① 271.7±135.4①對照組 治療前 46 124.6±54.2 95.4±63.7 431.3±190.3治療后 43 89.7±39.5 69.4±41.2 307.6±147.2

表 3 兩組血清有關指標[M（Q1,Q3）,（±s）]比較

表 3 兩組血清有關指標[M（Q1,Q3）,（±s）]比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 內毒素（EU/ml） 血氨（μg/L） 芳香氨基酸（mg/dL） 支鏈氨基酸（mg/dL）觀察組 治療前 46 1.4（0.9，2.2） 128.7±27.4 3.3（2.5，3.6） 1.5±0.2治療后 44 0.2（0.2，0.4）① 64.8±19.4① 2.1（1.5，2.7）① 2.6±0.5①對照組 治療前 46 1.5（1.1，2.1） 134.1±22.7 3.5（2.1，3.4） 1.6±0.3治療后 43 1.1（0.8，1.7） 80.3±31.1 2.3（1.8，2.5） 2.1±0.1

3 討論

肝衰竭是由于肝臟大片細胞壞死或凋亡，肝臟的屏障和代謝功能嚴重受損造成肝功能失代償，代謝廢物不能有效排出而加重肝細胞損害，造成惡性循環[8，9]。肝衰竭患者出現凝血機制障礙和肝性腦病。肝衰竭患者病死率很高。在我國，引起肝衰竭的主要病因是乙型肝炎病毒感染，其次是藥物或肝毒性物質中毒等[10，11]。

目前，常規使用護肝、抗病毒和支持療法治療肝衰竭患者，但常規治療技術條件要求高，費用高，給社會帶來極大的壓力。肝衰竭的治療效果一直不理想。隨著醫療技術的不斷發展，治療肝衰竭有了一些新的方法，如人工肝支持治療，包括PE和CPDF 等[12，13]。相關研究表明，CPDF 是通過持續緩慢的血液透析，長時間維持肝衰竭患者體內毒素處于低水平。隨著CPDF治療次數的增加，能長時間有效維持患者內環境的穩定[14，15]，從而促進肝細胞的修復，縮短病程。目前，國內外對于CPDF治療肝衰竭的研究有了很大的進展，CPDF幾乎成了治療肝衰竭的理想方法已在各地開展[16，17]。

INR為估算血液凝固所需時間的指標，其值越高，表明血液凝固所需時間越長。ALB為維持血液膠體滲透壓的重要物質，還具有清除自由基、抑制血小板聚集的作用[18]。膽紅素是血紅素的代謝產物，其水平的高低可反映肝臟功能。當肝臟功能下降時，不能將其轉化為直接膽紅素，血清TBIL水平升高[19]，成為診斷肝衰竭的重要依據。本研究結果顯示，ACLF患者INR和TBIL升高，ALB降低，經使用PE和CPDF治療，肝衰竭患者INR和TBIL降低，ALB提升，說明人工肝治療能有效清除毒素，補充凝血因子，明顯改善患者的肝、腎和凝血功能，為患者肝臟修復贏得了時間。本研究同時觀察到，在PE聯合CPDF治療后，患者體內內毒素、血氨和芳香族氨基酸水平明顯下降，而支鏈氨基酸水平升高，提示PE聯合CPDF治療具有清除毒素、補充有益物質的作用。

TNF-α是一種能直接殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無明顯毒性的細胞因子，是迄今為止所發現的直接殺傷腫瘤作用最強的活化因子之一，但在非腫瘤患者，其血清水平升高，往往提示免疫反應增強。IL-6和IL-8屬于白細胞介素家族，由纖維母細胞和單核細胞生成[20，21]，能夠刺激T細胞增殖和分化，參與免疫反應。本研究結果顯示，使用PE聯合CPDF治療ACLF患者血清TNF-α、IL-6和 IL-8水平明顯降低，說明經濾器過濾，能持續清除和降低TNF-α、IL-6和IL-8水平，從而使患者血清細胞因子水平在相對較短的時間內下降到正常范圍。本研究聯合使用人工肝技術治療ACLF患者，3個月生存率為82.6%，相比使用常規治療組的71.7%，有了一定的提高。在治療6個月，患者生存率為67.4%，也比常規治療患者的56.6%高，說明應用PE聯合CPDF治療能夠有效改善ACLF患者內環境，降低了體內有害物質，并提高了有益物質，可能為病肝的修復贏得了時間。就本研究結果而言，盡管應用PE聯合CPDF治療肝衰竭患者短期效果值得肯定，但本研究未觀察人工肝治療的長期療效，還需要進一步擴大樣本量、延長隨訪時間進行研究。所以，如何評估PE聯合CPDF治療肝衰竭患者的預后及其相關影響因素仍無可靠的結論。

綜上所述，本研究結果證實使用PE聯合CPDF治療慢加急肝衰竭患者可短期改善患者肝功能指標，提升血清ALB水平，降低各種細胞因子水平，清除蛋白結合毒素。但有關該治療的時機、頻次、各種技術參數還需要研究，是否能最終提高ACLF患者的生存率，也需要多中心、大樣本資料的驗證。