失代償期肝硬化并發敗血癥患者臨床特征及其危險因素分析*

李 芳，鄒桂舟，葉 珺，郜玉峰

作者單位:230601合肥市 安徽醫科大學第二附屬醫院感染病科/肝病科(李芳，鄒桂舟，葉珺)；第一附屬醫院感染病科（郜玉峰）

在終末期肝硬化患者，由于肝內枯否氏細胞功能缺陷和腸道淤血，細菌可通過門脈系統以及側支循環進入血液循環而快速繁殖，產生各種毒素，導致敗血癥的發生。肝硬化并發敗血癥患者會出現發熱、腹痛腹脹、惡心嘔吐、甚至休克等臨床表現[1]，是導致患者死亡的主要原因之一，也是誘發肝硬化其他并發癥，如上消化道出血、肝性腦病、肝功能衰竭的重要誘因[2]。我們分析了30例失代償期肝硬化并發敗血癥患者的臨床資料，并與38例同期未發生敗血癥的失代償期肝硬化對比，以進一步了解并發敗血癥患者的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年6月～2018年7月我院診治的失代償期肝硬化患者68例，男性 49例，女性19例；年齡為32～86歲，平均年齡為（56.62±2.35）歲。肝硬化的診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]。敗血癥的診斷標準如下[4]:①體溫超過38℃或低于36℃；②心率在90次/min以上；③呼吸頻率在20次/min以上，PCO2＜32 mmHg；④白細胞計數＞12×109/L或＜4×109/L，或不成熟粒細胞＞10%；⑤有高度可疑的感染灶或感染證據，細菌培養陽性。符合①～④中的2條或以上，并符合第⑤條者診斷為敗血癥。

1.2 治療方法 對于兩組患者均行護肝、降酶、防止并發癥等支持對癥治療。對所有敗血癥患者，根據藥敏實驗結果使用抗菌藥物治療。

1.3 實驗室檢查 使用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測肝功能和C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）；采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標記物（美國雅培公司）；使用Mx3000P實時熒光定量PCR儀行HBV DNA定量檢測（美國Agilent公司，試劑來自于上海復星醫藥）；使用BACTEC FX400型血培養儀及其配套血培養瓶行血培養。

1.4 統計學方法 應用SPSS 25.0統計學軟件，對正態分布的計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，計數資料的比較采用x2檢驗。應用Logistic回歸分析影響肝硬化患者并發敗血癥的相關因素，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現 在30例失代償期肝硬化并發敗血癥患者中，發熱28例（93.3%），感染性休克2例，昏迷5例，上消化道出血3例；在未并發敗血癥的38例患者中，發生肝性腦病3例，上消化道出血3例。

2.2 病原菌培養情況 在30例肝硬化并發敗血癥患者中，血培養檢出病原菌30例，革蘭氏陰性細菌19例（63.3%），其中肺炎克雷伯菌8例，大腸埃希菌6例，其他革蘭氏陰性細菌5例；革蘭氏陽性細菌11例（26.7%），其中金黃色葡萄球菌5例，草綠色鏈球菌2例，其他革蘭氏陽性細菌4例。

2.3 兩組實驗室指標比較 兩組之間中性粒細胞（neutrophil，NEU） 百分比、血肌酐（creatinine，Cr）、CRP 白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）比較，具有統計學差異，而白細胞（white blood cells，WBC）、紅細胞平均容量（mean corpuscular volume，MCV）、血小板（platelet，PLT）等相關指標無統計學差異（表1）。

2.4 影響肝硬化患者并發敗血癥的危險因素的分析 選擇可能會導致肝硬化患者并發敗血癥的相關因素進行Logistic回歸分析，在α＝0.05水平對調查的變量進行單因素分析，結果篩選出4個有意義的變量，再行多因素Logistic分析，結果見表2。

表1 兩組實驗室指標（±s）比較

表1 兩組實驗室指標（±s）比較

敗血癥（n=30） 無敗血癥（38） t P值N（%） 74.34±2.88 58.53±2.91 3.81 ＜0.05 ALB（g/L） 27.21±5.66 31.83±7.98 -2.63 ＜0.05 TBIL（μmol/l） 82.29±16.59 52.93±11.03 2.35 ＜0.05 CRP（mg/l） 48.93±10.28 24.21±6.66 1.99 ＜0.05 Cr（μmol/l）126.57±20.8174.69±3.242.65＜0.05 WBC（×109/l） 6.00±0.55 4.99±0.67 1.12 ＞0.05 MCV（fL） 93.21±1.98 94.21±1.29 -0.69 ＞0.05 PLT（×109/l） 70.90±9.66 99.97±20.39 -1.19 ＞0.05 PDW（%） 15.52±0.46 15.60±0.39 -1.14 ＞0.05 MPV（fL） 11.24±0.28 11.68±0.27 -1.12 ＞0.05 PLCR（%） 33.03±2.20 37.98±2.08 -1.60 ＞0.05 AST（u/L） 90.60±31.87 124.65±44.33 -0.61 ＞0.05 PT（%） 69.38±2.68 61.24±3.37 -1.08 ＞0.05

表2 肝硬化并發敗血癥的單因素及多因素Logistic分析

2.5 轉歸情況 在觀察期內，肝硬化并發敗血癥患者死亡3例（10%），肝硬化患者死亡1例（2.6%）。

3 討論

肝硬化是我國的常見病及多發病。由于補體功能和血漿纖維結合蛋白缺陷、血清調理和枯否氏細胞功能持續降低、中性粒細胞功能進行性下降、腸道菌群易位以及長期使用廣譜抗生素等原因[5]，肝硬化尤其是失代償期患者易于并發各種感染，而敗血癥則是肝硬化患者最危險、預后最差的重癥感染之一。據既往研究報道，4%～9%肝硬化患者在病程中易于并發敗血癥[6]。當肝硬化患者并發敗血癥時，可能繼發出現感染性休克、上消化道出血、肝性腦病等多種嚴重的并發癥，對患者造成不良預后。既往有文獻指出[7]腸道菌群易位在肝硬化并發敗血癥的過程中起著非常重要的作用。若住院的肝硬化患者并發感染，革蘭氏陰性菌是最常見的病原菌，其中包括革蘭氏陰性腸桿菌和腸球菌，上述各種細菌產生的內毒素通過門靜脈系統及門脈高壓形成的各側支循環進入血液、腸系膜淋巴結和其他的腸外組織，導致患者發生全身炎癥反應，本研究發現的病原菌分布結果與報道的資料一致。

目前，臨床上用于敗血癥診斷的一些非特異性指標主要有以下幾種，如 WBC、NEU、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、CRP、降鈣素原（procalcitonin，PCT） 和白介素 6（interleukin 6，IL-6）等一些細胞因子[8]。既往研究表明敗血癥的發生是由于機體對于細菌毒素及相關細胞因子產生的應答反應，進一步使白細胞發生趨化反應，從而導致炎癥的發生[9]。同時，由于血常規及CRP檢測方法最為簡單快捷，因此在目前臨床上仍較多的使用以判斷感染是否存在。國外學者已有研究發現部分老年患者可以表現為無熱性的菌血癥，對于該類患者即使沒有發熱和WBC計數增高，也需要懷疑存在菌血癥的可能。因此，如果對老年患者僅僅根據WBC計數來判斷感染的存在或嚴重程度容易導致漏診的發生。對于肝硬化尤其是失代償期患者而言，在住院過程中機體免疫功能低下、反應差、病情危重，往往在并發感染后其臨床癥狀并不典型，可能存在白細胞計數不升高或體溫不升高甚至可能降低的表現。所以，本研究選擇CRP和NEU作為監測指標進行分析。CRP是一種急性時相蛋白，其血清水平可在機體發生感染以及組織出現損傷的情況下迅速升高，在發生急性炎癥反應如感染、移植排斥等過程中甚至可以高達數百倍甚至達數千倍之多，其上升的幅度與機體所受的損傷以及感染的嚴重程度密切相關[10，11]。所以，CRP是臨床上常用來反映機體局部以及全身炎癥反應程度的主要標志物。既往有研究表明，當CRP水平為8～16 mg/L時，應警惕可能并發感染，＞16 mg/L時則按照機體存在感染進行診斷和治療[12]。本研究結果提示肝硬化并發敗血癥患者血清CRP水平顯著高于肝硬化患者，對于肝硬化并發感染起到了很好的提示作用。此外，需要注意的是，敗血癥是一種炎癥反應過程，在這個過程中內毒素誘導機體免疫應答產生損害、釋放出細胞因子并進一步促使白細胞產生驅化反應，在這一過程中機體的細胞免疫功能發揮作用。而在機體血液的非特異性細胞免疫系統中中性粒細胞發揮著舉足輕重的作用。在機體發生急性感染的過程中，NEU%增多，同時在細菌脂多糖及相關微生物的誘導下，一些促炎細胞因子水平進行性升高，致使中性粒細胞功能增強[13，14]。本研究發現肝硬化并發敗血癥組患者血中性粒細胞比例顯著高于肝硬化組，提示存在慢性肝病基礎的患者若血常規中NEU明顯升高時，即使患者無明顯畏寒、寒戰和發熱表現，仍需高度警惕有無敗血癥的發生，必要時需要進一步完善血培養，以盡一步早期明確敗血癥的診斷以及展開治療。此外，本研究將兩組患者Cr水平比較分析，結果提示肝硬化并發敗血癥患者血Cr水平明顯高于肝硬化患者，考慮與以下幾個因素有關[15-18]:1、腎臟低灌注因素:敗血癥患者其血流動力學發生改變，表現為動力循環的增高、血管擴張以及微循環障礙，導致機體各組織器官對于氧的攝取發生障礙，內毒素血癥的發生導致腎臟產生低灌注，同樣對氧的攝取產生障礙；2、細胞因子以及炎癥介質的作用:在敗血癥過程中，炎癥介質及大量內毒素的釋放導致血管收縮的物質含量發生失衡，從而誘發腎臟灌注量的進行性下降，導致腎功能損害的發生。而肝硬化患者尤其是處于失代償期的患者易于并發腎功能異常，這也是導致肝硬化患者死亡的重要因素[19]。正是由于上述多種因素的存在，要求臨床醫生對于肝硬化并發敗血癥患者需高度警惕急性腎功能衰竭的發生。此外，根據國內報道[20]，肝硬化患者繼發感染的高危因素有血清白蛋白水平降低以及膽紅素水平的升高，這一點與本研究結果相符。因此，對于存在上述兩種情況的肝硬化患者更需要警惕其繼發感染的可能。

綜上所述，失代償期肝硬化并發敗血癥的患者病情更加兇險，病死率高，只有積極的預防感染，盡可能的早期診斷，及時根據藥敏結果合理選用抗生素，并積極予以護肝以及臟器功能支持等對癥處理才能降低病死率，進一步改善患者的預后。本研究試驗例數較少，因此在研究人群方面有一定的缺陷，研究結果可能存在局限性，在今后的研究中需進一步擴大樣本量，以進一步明確非特異性指標在慢性肝病患者并發感染過程中的診斷價值。導致肝硬化患者并發敗血癥的因素可能有很多，還需要根據患者的具體情況和醫院的診斷手段，做出合理的判斷和處理。