術前預后營養指數評估肝細胞癌患者肝切除術后早期腫瘤復發價值探討*

戴青云，王潤東，莢衛東

作者單位:230001合肥市 安徽醫科大學附屬省立醫院普外科

肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌，也是全球第三大癌癥相關死亡的原因[1]。雖然肝切除術是治療早中期HCC公認的最有效的手段 ，但術后約50% 患者在2年內出現腫瘤復發，并且會出現一系列的并發癥，導致患者長期生存率較低，預后較差[2]。因此，尋找評估HCC術后早期腫瘤復發的指標，以改善患者預后具有重要的臨床價值。近些年來，一些炎癥指標，特別是術前營養指數（PNI）和中性粒細胞／淋巴細胞比值（NLR）等對HCC患者預后的評估價值被學者們廣泛關注和探討，但它們的實際應用意義尚未達成共識[3，4]。我們回顧性分析了接受根治性肝切除術治療的HCC患者的臨床資料，探討了PNI和NLR與HCC臨床和病理學特征的關系，并探討了應用它們預測術后早期腫瘤復發的價值，為早期識別腫瘤復發高危人群提供預警。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2012年1月～2015年12月安徽省立醫院普外科收治的首次接受肝切除術治療的HCC患者237例，男性189例，女性48例；中位年齡為56歲（25%～75%范圍為44～63歲）。經術后組織病理學檢查診斷為HCC。排除標準:（1）合并其他原發腫瘤者；（2）非HCC導致死亡者。

1.2 手術方法 分為腹腔鏡下肝切除術和開腹肝切除術，通過術中B超精準定位，應用超聲刀和切割閉合器切除腫瘤或者切除腫瘤所在肝段。術后，取腫瘤組織送病理科，明確腫瘤有無微血管侵犯（MVI）。根據《原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015年版）》定義，診斷MVI的標準為:鏡下于內皮細胞襯覆的血管腔內見到實性癌細胞團；在癌旁門靜脈分支，含包膜內微血管侵犯；偶而侵犯膽管、肝動脈和淋巴管分支，單獨報告[5]。

1.3 術后隨訪 采取門診復診或電話隨訪，術后半年內每月復查肝臟CT或B超、血清AFP和肝功能指標；半年后，每3個月復查1次。復發時間定義為手術當日至最初發現腫瘤復發的時間，隨訪截止至2017年12月。本研究將患者腹部B超或者CT掃描檢查發現的新病灶定義為腫瘤復發。肝癌根治術后2年內復發者為早期腫瘤復發，2年以后復發者為非早期腫瘤復發[6]。

1.4 PNI和NLR計算 根據術前 1周血常規和血生化檢測結果，計算PNI值和NLR值，計 算 公式 為:PNI=10×血清白蛋白（g/dl）+5×外周血淋巴細胞總數（個/mm3）；NLR=中性粒細胞計數（×109/l）/淋巴細胞計數（×109/l）比值[7]。

1.5 統計學方法 應用SPSS 23.0軟件制作ROC曲線，由最高約登指數確定出NLR和PNI診斷的截斷點。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。計數資料的比較采用x2檢驗。采用單因素和多因素Logistic回歸分析影響HCC術后早期腫瘤復發的因素。將單因素分析中有統計學意義的變量納入行多因素分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腫瘤復發情況 在本組237例HCC患者中，2年內腫瘤復發者146例（61.6%），未發現腫瘤復發者91例（38.4%）。

2.2 不同 PNI和NLR分組患者臨床和病理學特征比較 由最高約登指數確定出NLR和PNI的截斷點分別為2.52和45.95，將患者分別分為兩組。不同PNI和NLR患者臨床和病理學特征比較見表1和表2。

表1 不同PNI分組患者臨床和病理學特征比較

2.3 早期腫瘤復發相關因素Logistic回歸分析 經單因素分析發現較大的腫瘤直徑、更高的AFP水平、有微血管侵犯、更晚的TNM分期、低PNI和高NLR是HCC患者術后早期腫瘤復發的危險因子。經多因素分析發現更晚的TNM 分期、低PNI和高NLR是術后早期腫瘤復發的獨立危險因子（表3）。

表2 不同NLR分組患者臨床和病理學特征比較

表3 早期腫瘤復發的多因素Logistic回歸分析

HR：風險比；95%CI：95%可信區間

3 討論

本研究通過分析237例HCC患者的PNI和NLR，由最高約登指數確定截斷點，將患者分別分為高和低PNI或NLR組，研究結果表明高PNI組患者早期腫瘤復發率低于低PNI組，低NLR組早期腫瘤復發率低于高NLR組。PNI值的高低與患者年齡、白蛋白水平、TNM分期和術后早期腫瘤復發顯著相關，而與性別、腫瘤直徑、AFP和是否有微血管侵犯無顯著相關。重要的是，高PNI或低NLR與HCC患者術后早期腫瘤復發密切相關，并且是HCC術后早期腫瘤復發的獨立危險因子。該研究結果提示PNI和NLR與HCC術后早期腫瘤復發存在一定的相關性，可能成為預測HCC患者術后早期腫瘤復發和評估預后的有效指標。

營養不良是惡性腫瘤患者術后并發癥和早期腫瘤復發的重要影響因素。我國HCC患者常伴有乙型肝炎和肝硬化，不可避免地伴有不同程度的營養不良。此類患者接受肝切除術，即使手術順利，術后也可能發生一系列的病理生理改變，出現相應的并發癥，如營養不良狀況的加重和免疫系統功能紊亂等，易發生腹水、感染、膽漏、出血、肝衰竭和腫瘤復發轉移等[8，9]。人的營養狀態是由機體攝入、吸收并利用營養素的能力而決定的一種結果，受很多因素的影響，尤其是生理狀態及病理狀態的影響，惡性腫瘤是引起營養不良的一種原因。因此，對于惡性腫瘤患者術前術后營養狀態的分析被學者們廣泛地研究和討論。

根據血清ALB水平和外周血淋巴細胞總數計算的PNI最初被提出是用于評估胃腸道手術患者圍手術期營養狀況和外科風險[10，11]。然而，該指數最近被用于評估不同類型癌癥患者的營養狀況，比如HCC和其他類型的肝臟腫瘤。PNI綜合了血清白蛋白和外周血總淋巴細胞計數兩項指標，其中血清白蛋白是反映機體蛋白質儲備水平的客觀營養指標，低白蛋白血癥預示著體內蛋白質被過度消耗。總淋巴細胞計數也是一項重要的營養和免疫指標，術前淋巴細胞計數水平較低與術后并發癥發生存在密切的相關。臨床研究發現營養制劑通過提高總淋巴細胞計數和增強免疫功能進而可以降低術后并發癥[12，13]。肝臟是一個重要的代謝器官，肝臟腫瘤的發生會加重營養不良，伴隨的潛在的肝硬化可能進一步削弱抗腫瘤和抗腫瘤轉移反應。較低的PNI值表明營養狀況相對較差和淋巴細胞相應減少，很多研究表明PNI與各種惡性腫瘤的發生和癌癥進展密切相關[14-16]。同時，對于我國的HCC患者，常伴有乙型肝炎和肝硬化，肝硬化腹水是HCC術后的一種常見并發癥，腹水的產生與人體白蛋白水平密切相關。因此，PNI對于評估肝切除手術的HCC患者圍手術期營養狀況和外科風險具有重要的意義[17]。腫瘤微環境作為腫瘤預后和預測性指標也正在被廣泛研究，炎癥與腫瘤的關系被用來指導各種癌癥的預防和治療。NLR是反映機體免疫狀態的指標之一。NLR對患者預后的影響可通過以下幾種潛在的機制來解釋:中性粒細胞可以促進血管內皮生長因子分泌，導致血管生成和腫瘤進展，從而預測不良的臨床結果。淋巴細胞減少與腫瘤細胞免疫逃逸相關，中性粒細胞可抑制淋巴細胞的殺傷力[18]。NLR水平高低與腫瘤特點及各種臨床和病理因素互為影響，首先，NLR與腫瘤細胞數量的關系非常密切，因為淋巴細胞尤其是T淋巴細胞是腫瘤特異性免疫反應的重要成分，研究表明腫瘤大小是HCC預后的危險因素。當腫瘤細胞量超過一定數量，由于腫瘤細胞的迅速生長超越了機體抗腫瘤免疫效應能力，腫瘤抗原的突變使得免疫系統不能識別和應答，腫瘤抗原誘導的免疫耐受出現，導致抗原提呈細胞（APC）無法識別腫瘤抗原，結果出現了腫瘤細胞“漏逸”現象，從而導致腫瘤呈對數期生長和微轉移出現[19]。

PNI和NLR作為一個新的炎性指標現已被廣泛應用于各種疾病的診斷和治療評估領域，尤其對腫瘤患者預后的評估價值值得肯定。相對于許多分子生物學標記物的檢測，臨床監測外周血PNI和NLR具有簡單、方便、數據準確、成本較低，具有一定的推廣優勢 。臨床上，一般將腫瘤大小作為根治性切除的依據，而這些指標的監測或許有助于對預后的評價。