維生素D對慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者焦慮、抑郁及生活質量的影響*

符沙沙，陳宗存，歐宗興，周曉莉，陳小莊

（1.海南省人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，海南 ?？?570311；2.海南醫學院第二附屬醫院 內分泌科，海南 ?？?570311；3.中南大學湘雅醫學院附屬?？谑腥嗣襻t院 呼吸內科，海南 ?？?570208）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary, COPD）是嚴重危害人類健康的呼吸系統疾病之一。我國≥40歲人群中COPD患病率高達9.3%[1]。肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）是COPD的常見并發癥，在COPD患者中患病率達55.4%，如不及時診治最終可發展為肺源性心臟病[2]。 COPD患者常伴有焦慮、抑郁，抑郁癥發生率高達19%～50%，而COPD合并PH患者的抑郁、焦慮及生活質量情況如何尚少有報道[3]。近年來研究顯示，維生素D可能和呼吸系統疾病的發生及轉歸有關，但其與COPD合并PH患者抑郁、焦慮及生活質量的關系報道較少[4]。本研究探討25羥-維生素D[（25（OH）D）]對COPD合并PH患者焦慮、抑郁及生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年3月海南省人民醫院呼吸內科、老年病科住院的穩定期COPD患者182例。其中，男性110例，女性72例；平均年齡（65.23±8.04）歲。根據患病情況，將患者分為COPD伴PH組和單純COPD組，分別為80例和102例。根據25（OH）D是否缺乏，COPD伴PH組分為 25（OH）D缺乏組和25（OH）D正常組，分別為35和45例。納入標準：①年齡51～90歲；②符合中華醫學會制定的COPD診斷標準：存在慢性咳嗽、咳痰，進行性加重的呼吸困難及有COPD危險因素接觸史，使用支氣管擴張劑后第1秒用力呼吸容積占用力肺活量百分比（forced expiratory volume in the first second accounted for the percentage of forced vital capacity, FEV1/FVC）＜70%。且≥1個月咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道癥狀穩定[5]。排除標準：①精神病或其他原因不能配合檢查；②患有臨床甲狀腺及甲狀旁腺功能異常；③嚴重肝、腎功能受損；④患有血液系統及風濕免疫系統疾病、嚴重心功能不全及惡性腫瘤；⑤近3個月內服用過含維生素D藥物及影響維生素D代謝相關藥物如糖皮質激素、苯巴比妥等；⑥COPD急性期、其他呼吸系統疾病，如支氣管擴張、哮喘、肺栓塞等。本研究通過醫院倫理委員會批準。

1.2 資料收集

收集患者年齡、性別、體重指數（BMI）、血壓、吸煙及FEV1/FVC等基本資料。所有患者清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml，室溫環境下3 000 r/min離心20 min，用EP管收集離心所得血清，置于-80℃超低溫冰箱保存待測。采用酶聯免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay, ELISA）檢測血清25（OH）D。試劑盒購自武漢拜意爾生物科技有限公司，由專人嚴格按試劑盒說明書操作。25（OH）D＜50 nmol/L （20 ng/ml）定義為維生素D缺乏[6-7]。

1.3 肺動脈收縮壓

由深資的超聲科醫生采用三尖瓣壓差法估測患者安靜狀態下的肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure, PASP）[8]。根據2007年中華醫學會心血管分會發布的專家共識，PASP≥40 mmHg定義為PH[8]。

1.4 評分標準

采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale, HAMA）評估焦慮：得分＞10分存在焦慮障礙，評分越高，焦慮越嚴重[9]。采用漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale, HAMD）評估抑郁：得分＞ 8分存在抑郁，評分越高，抑郁越嚴重[9]。量表由經過專業培訓的醫師完成。采用慢性阻塞性肺疾病評估測試問卷（chronic obstructive pulmonary assessment test, CAT）評估生活質量：總分0～40分，分值越高表示生活質量越差。問卷由患者獨立完成并現場 回收[7]。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以均 數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；影響因素的分析 采用多元線性回歸模型。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者25（OH）D缺乏、HAMA評分、HAMD評分及CAT評分比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；COPD伴PH組高于單純COPD組。兩組患者年齡、性別、吸煙、BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、血脂及FEV1/FVC比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較 （±s）

表1 兩組患者一般情況比較 （±s）

組別n 年齡/（歲，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）男/女/例吸煙 例（%）BMI/（kg/m2，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）收縮壓/（mmHg，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）舒張壓/（mmHg，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）空腹血糖/（mmol/L，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）COPD伴PH組8066.99±8.5449/3125（31.3）22.13±1.81121.76±11.2870.29±7.264.51±0.69單純COPD組10264.63±7.6061/4128（27.5）21.93±1.73118.84±10.8069.03±6.494.61±0.59 χ2/t值1.1340.0390.3140.7431.7751.231-0.978 P值0.2580.8430.5760.4590.0780.2200.330組別n 總膽固醇/（mmol/L，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）FEV1/FVC/（%，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）25（OH）D/ （ng/ml，images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）25（OH）D缺乏 例（%）HAMA評分/（images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）HAMD評分/（images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）CAT評分/ （images/BZ_9_544_1009_571_1054.png±s）COPD伴PH組804.45±0.8462.53±7.1622.62±5.3335（43.8）18.91±5.5323.47±5.3117.37±4.12單純COPD組1024.47±0.8164.38±7.5226.30±6.8930（29.4）15.15±4.7321.24±6.4912.85±5.61 χ2/t值-0.087-1.683-4.0584.0154.9302.4856.263 P值0.9310.0940.0000.0450.0000.0140.000

2.2 25（OH）D是否缺乏患者HAMA、HAMD及CAT評分比較

25（OH）D缺乏組與25（OH）D正常組HAMA、HAMD及CAT評分比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；25（OH）D缺乏組高于25（OH）D正常組。見表2。

2.3 25（OH）D與HAMA、HAMD及CAT評分的多元線性回歸分析

多重線性回歸調整年齡、性別及BMI等混雜因素后，25（OH）D對COPD合并PH患者的HAMD及CAT評分有負向影響（P ＜0.05）。見表3。

表2 25（OH）D是否缺乏患者HAMA、HAMD及CAT評分比較 （±s）

表2 25（OH）D是否缺乏患者HAMA、HAMD及CAT評分比較 （±s）

組別nHAMA評分HAMD評分CAT評分25（OH）D缺乏組3520.32±5.4625.10±5.7718.54±4.58 25（OH）D正常組4517.80±5.3822.21±4.5916.45±3.52 t值2.0642.4902.312 P值0.0420.0150.023

表3 25（OH）D與HAMA、HAMD及CAT評分的多元線性回歸分析參數

3 討論

近年來研究表明，25（OH）D和呼吸系統疾病密切相關[10]。本研究顯示，單純COPD患者25（OH）D缺乏率為29.4%，低于COPD合并PH患者（43.8%），提示COPD并發PH后25（OH）D缺乏加重。其可能的原因包括：①PH患者往往較單純COPD患者病程長、病情重、食欲減退及胃腸吸收減少，25（OH）D攝 入不足；②皮膚老化、肝腎功能減退更明顯，25（OH）D合成能力下降；③合并PH后，運動耐力下降，戶外活動減少、光照不足，皮膚合成的25（OH）D減少[6]。

COPD患者多數存在不同程度的抑郁、焦慮情況[9]。本研究提示COPD合并PH患者抑郁、焦慮較單純COPD患者更明顯，而且生活質量更差，這可能和COPD合并PH患者病情更嚴重有關。有研究表明，不同程度的抑郁癥患者有血清維生素濃度降低，且重度抑郁癥患者的25（OH）D缺乏更明顯[11]。 25（OH）D缺乏的兒童焦慮評分較高[12]。25（OH）D 缺乏和COPD患者的生活質量下降有關[7]。本研究顯示，COPD合并PH患者中25（OH）D缺乏者抑郁、焦慮更明顯，生活質量更差。調整年齡、性別等混雜因素后，多元線性回歸分析表明，25（OH）D缺乏對COPD合并PH患者的抑郁和生活質量有影響。25（OH）D受體存在于大腦海馬回、扣帶回、下丘腦及黑質等部位的神經元和神經膠質中，參與調節單胺類神經遞質的合成[13]。25（OH）D通過調節酪氨酸羥化酶基因的表達，催化酪氨酸生成多巴胺[14-15]。同時，25（OH）D缺 乏和氧化應激損傷有關[16]，而補充25（OH）D通過其抗氧化活性保護神經因子，促進神經遞質的合成[14]。 因此，25（OH）D缺乏可能通過這些生物學機制影響患者抑郁情緒的表達。而生活質量下降可能的原因有：①25（OH）D水平低下可影響下肢肌力，導致運動不協調，跌倒風險增加[17]；②25（OH）D 水平低下患者6 min步行距離縮短，活動能力下降[6]；③25（OH）D缺乏還增加呼吸道感染概率，影響肺功能。其機制可能為：①25（OH）D缺乏時氣道上皮免疫細胞誘導的抗菌肽表達減少，對細菌、病毒的防御能力下降[7]；②25（OH）D可以調節肺泡上皮細胞、巨噬細胞相關的肺部固有免疫，③同時調節T和B淋巴細胞相關的獲得性免疫[18]；③25（OH）D缺乏導致呼吸道免疫炎癥反應失調，而補充25（OH）D 后小鼠的肺組織炎癥介質減少[19]；④動物研究發現，母鼠25（OH）D缺乏會抑制子鼠肺的發育，導致肺泡表面活性物質減少[20]；⑤25（OH）D缺乏和COPD反復發作和住院有關，而反復發作會加劇肺功能下降[21]；⑥抑郁影響患者治療的依從性及效果，可能也和生活質量下降有關。因此，本研究提示COPD合并PH患者適當補充25（OH）D可能會改善其抑郁情緒及提高生活質量。本研究多因素分析時未發現HAMA評分對25（OH）D有影響，不排除樣本量不大的影響，也可能25（OH）D不是焦慮的獨立危險因素，有待進一步研究。

綜上所述，COPD合并PH發病率較高，可嚴重影響右心功能，但目前臨床對其認識不足，治療效果不一，應引起重視。本研究為COPD合并PH患者補充25（OH）D提供一定的理論依據，具有重要的臨床意義。但由于樣本量相對較小，為橫斷面研究，具有一定局限性，今后需要多中心、大樣本、前瞻性研究進一步驗證。