口服降糖藥血糖控制不佳2型糖尿病患者聯合1次胰島素治療方案的探討

朱志宏，劉藹文，蔡鈺玫，陳梓彤，陳立曙

(汕頭大學醫學院第二附屬醫院內分泌科，廣東 汕頭 515041)

2型糖尿病(T2D)是一種進展性的疾病，《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1](簡稱《指南》)指出，隨著病程的進展，血糖有逐漸升高的趨勢，常需要多種手段的聯合治療。生活方式干預應貫穿于糖尿病治療的始終[2-4]。T2D治療的首選藥物是二甲雙胍，若無禁忌證，二甲雙胍應一直保留在治療方案中[5-6]。如單獨使用二甲雙胍治療而血糖仍未達標，則可進行二聯治療，一項針對Truven Health Marketscan Research數據庫2007年與2012年T2DM患者降糖藥物使用的分析研究[7]顯示，即便目前在糖尿病領域各種降糖藥物層出不窮，但二甲雙胍+磺脲類藥物聯用依然是被廣泛認可的經典治療方式。《指南》指出：T2D患者在生活方式和口服糖尿病藥物聯合治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標[糖化血紅蛋白(HbA1c)>7%]，即可開始口服降糖藥和胰島素聯合治療；根據患者具體情況，可選用基礎胰島素或預混胰島素起始胰島素治療。基礎胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物，基礎胰島素起始治療方案已有比較精確的報道[8-9]；但對《指南》提及的每日1次預混胰島素治療方案的聯合用藥，卻少見臨床循證證據。本研究回顧性分析口服二甲雙胍+磺脲類藥物聯用而血糖控制不佳的T2D患者，聯用1針預混胰島素治療方案，與聯用1針甘精胰島素對比，評估其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2017年6月至2018年9月在汕頭大學醫學院第二附屬醫院門診隨訪就診的T2D患者共71例，均為口服磺脲類(包括格列齊特緩釋片：施維雅制藥有限公司；格列美脲：廣西百琪藥業有限公司)聯合二甲雙胍(施貴寶制藥有限公司)>3個月(均已增加至次大推薦劑量)血糖仍未達標；患者男34例，女37例，年齡35～65歲，體質指數19～32 kg·m-2。入組標準：7%1 ng·mL-1；排除妊娠者，合并心臟疾病、惡性腫瘤、感染性疾病、血液系統疾病及急慢性肝功能不全、腎功能不全失代償者。

根據加用胰島素劑型不同將71例分為預混組和甘精組。預混組41例，男21例，女20例，年齡(51.4±7.6)歲，病程(5.7±2.6)年；甘精組30例，男13例，女17例，年齡(52.7±7.5)歲，病程(5.2±2.6)年。2組一般資料中性別、年齡、BMI、病程、FPG及HbA1c比較差異均無統計學意義(P>0.05)，而預混組空腹C肽比甘精組稍高，且差異有統計學意義(P<0.05)，但2組空腹C肽均符合入組標準，符合《指南》中選擇轉為口服降糖藥聯合1次胰島素治療(1+OAD)方案的評估標準，不影響實驗結果的評估。見表1。

組別n性別/例男女年齡/歲BMI/(kg·m-2)病程 t/年FPGc/(mmol·L-1)空腹C肽ρ/(ng·mL-1)HbA1c/%預混組41212051.4±7.623.2±3.35.7±2.69.72±1.271.76±0.528.52±0.77甘精組30131752.7±7.523.5±2.45.2±2.69.63±1.481.53±0.308.41±0.70P0.630.480.700.500.780.040.53

1.2 治療方法及觀察項目

所有患者原用藥方案至少維持3個月，加用1針胰島素后繼續門診隨訪12周。預混組：晚餐前加1針人預混胰島素(精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液，商品名：優泌林70/30，美國禮來公司)；甘精組：睡前加1針甘精胰島素(重組甘精胰島素注射液，甘李藥業股份有限公司)。

比較加用胰島素前和加用胰島素12周后2組HbA1c、FPG、體質量；比較2組平均胰島素用量、低血糖事件，PPG及睡前血糖。

1.3 糖尿病診斷標準及低血糖分層標準

糖尿病診斷標準(1999年WHO公布)：1)糖尿病的癥狀+隨機血糖≥11.1 mmol·L-1(典型的癥狀有多飲、多尿及不明原因體質量下降；隨機血糖指不考慮上次用餐時間，1 d中任意時間的血糖)；2)FPG≥7.0 mmol·L-1，空腹的定義是至少8 h未飲食；3)口服75 g葡萄糖后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1。符合以上其中一條即可診斷。

低血糖分層根據《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》[1]：1)血糖警惕值，血糖<3.9 mmol·L-1，需要服用速效碳水化合物和調整降糖方案劑量；2)臨床顯著低血糖，血糖<3.0 mmol·L-1，提示有嚴重的、臨床上有重要意義的低血糖；3)嚴重低血糖，沒有特定血糖界限，伴有嚴重認知功能障礙且需要其他措施幫助恢復的低血糖[2]。根據LIGTHELM等[10]的報道，總體低血糖包括：輕微低血糖,血糖<3.1 mmol·L-1；癥狀性低血糖,有低血糖癥狀；主要低血糖,患者低血糖癥狀嚴重且不能自行處理。本研究為回顧性研究，有記錄低血糖數值的病例數極少，無法進行有效統計，故采用病歷記錄中有記錄的癥狀性低血糖次數進行統計。

1.4 主要儀器和試劑

主要儀器：貝克曼AU5400全自動生化分析儀，西門子Centaur XP化學發光儀，ACT 5DIFF AL及LH780全自動血細胞分析儀，UF-1000i全自動尿液沉渣分析儀。微量血糖分析儀：諾瓦生物醫藥公司(型號StatStrip Xpress)。

主要試劑：貝克曼葡萄糖測定試劑盒(已糖激酶法)(貝克曼庫爾特實驗系統有限公司)，西門子C肽測定試劑盒(美國西門子醫學診斷股份有限公司)，HbA1c測定試劑盒(膠乳凝集反應法，上海九弗生物科技有限公司)。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組加用胰島素12周后HbA1c、FPG與基線比較

與加用胰島素前(基線)比較，加用胰島素12周后預混組和甘精組HbA1c(t=18.22，P=0.000；t=11.80，P=0.000)、FPG(t=18.50，P=0.000；t=12.68，P=0.000)均有明顯下降。加用胰島素前，2組HbA1c(t=0.64，P=0.53)、FPG(t=0.28，P=0.78)基線比較差異無統計學意義；加用胰島素12周后2組HbA1c(t=-0.78，P=0.44)、FPG(t=-0.35，P=0.73)下降幅度比較差異無統計學意義。見表2、封三圖1—2。

組別nHbA1c/%FPG c/(mmol·L-1)基線12周后tP基線12周后tP預混組418.52±0.777.10±0.5618.220.0009.72±1.276.81±0.7818.500.000甘精組308.41±0.707.20±0.5211.800.0009.63±1.486.87±0.6412.680.000t0.64-0.780.28-0.35P0.530.440.780.73

預混組和甘精組HbA1c達標率(HbA1c<7%)分別為41.5%和36.7%，2組比較差異無統計學意義(χ2=0.167，P=0.81)。

2.2 2組平均胰島素用量與體質量比較

隨訪12周，預混組平均胰島素用量為(0.28±0.06)U·kg-1，甘精組平均胰島素用量為(0.29±0.08)U·kg-1，2組平均胰島素用量比較差異無統計學意義(t=-0.881，P=0.38)。預混組入組時平均體質量為(60.9±8.4)kg，12周后平均體質量為(61.2±8.6)kg，治療前后比較差異有統計學意義(t=-3.20，P=0.003)，提示治療過程預混胰島素可增加患者的體質量；甘精組入組時平均體質量為(60.8±8.0)kg，12周后平均體質量為(61.2±8.1)kg，治療前后比較差異有統計學意義(t=-4.43，P=0.000)，治療過程甘精胰島素亦可增加患者的體質量；預混組體質量平均增加(0.27±0.54)kg，甘精組體質量平均增加(0.37±0.45)kg，2組比較差異無統計學意義(t=-0.81，P=0.42)。

2.3 2組低血糖事件比較

隨訪期內，2組均未發現嚴重低血糖事件，預混組癥狀性低血糖事件共記錄12次，甘精組癥狀性低血糖事件共記錄6次，2組低血糖事件比較差異無統計學意義(χ2=0.79，P=0.42)。

2.4 2組PPG與睡前血糖比較

在12周的回顧性分析中，2組患者有記錄PPG或睡前血糖的例數較少，無法進行統計。故對符合入組的患者進行為期2周的隨訪，應用指尖微量血糖監測PPG及睡前血糖，每周檢測2次PPG與2次睡前血糖。預混組PPG為(9.47±1.52)mmol·L-1，睡前血糖為(7.78±1.6) mmol·L-1；甘精組PPG為(9.59±1.58) mmol·L-1，睡前血糖為(10.17±1.92) mmol·L-1，2組PPG比較差異無統計學意義(t=-0.31，P=0.75)，而預混組睡前血糖明顯低于甘精組(t=-5.71，P=0.000)。預混組在控制晚餐后血糖明顯優于甘精組。

3 討論

《指南》[1]指出，T2D患者在生活方式和口服糖尿病藥物聯合治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標(HbA1c≥7%)，即可開始口服降糖藥和胰島素聯合治療。根據患者具體情況，可選用基礎胰島素或預混胰島素起始胰島素治療。胰島素的起始治療中基礎胰島素的使用[8-9]：1)基礎胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物。當僅使用基礎胰島素治療時，保留原有各種口服降糖藥物，不必停用胰島素促泌劑。2)使用方法：繼續口服降糖藥治療，聯合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為0.1～0.3 U·kg-1·d-1。根據患者FPG水平調整胰島素用量，通常每3～5 d調整1次，根據血糖水平每次調整1～4 U直至FPG達標。3)如3個月后FPG控制理想但HbA1c不達標，應考慮調整胰島素治療方案。預混胰島素的使用[11-13]：1)預混胰島素包括預混人胰島素和預混胰島素類似物。根據患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案。當HbA1c比較高時，使用每日2次注射方案。2)每日1次預混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2 U·kg-1·d-1，晚餐前注射。根據患者FPG水平調整胰島素用量，通常每3～5 d調整1次，根據血糖水平每次調整1～4 U直至FPG達標。3)每日2次預混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.2～0.4 U·kg-1·d-1，按1∶1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據FPG和晚餐前血糖分別調整早餐前和晩餐前的胰島素用量，每3～5 d 調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。以上口服降糖藥物聯合胰島素治療方案中，對于每日1次預混胰島素治療的聯合用藥方案少見臨床循證證據。一項針對BMI和C肽增值(ΔCP)在血糖控制不佳的T2D患者強化降糖后方案調整的研究[14]顯示，在血糖控制不佳的T2D患者中，BMI、ΔCP可以作為降糖方案調整的參考指標，當空腹C肽≥1 ng·mL-1時，BMI≥23.14 kg·m-2，ΔCP≥1.32 ng·mL-1，可選擇把每天多次(≥2次)注射胰島素的方案轉為1針基礎胰島素+口服降糖藥物方案。

在本研究12周的回顧性分析中可以看到，口服磺脲類聯合二甲雙胍血糖控制不佳的T2D患者，在一定的血糖范圍內(7%1 ng·mL-1)，晚餐前加用1針預混胰島素，與加用1針甘精胰島素對比，胰島素用量及降低FPG、HbA1c的效果相當，未發現增加低血糖風險，而預混組對控制晚餐后血糖效果更優。所以，對于某些特定的血糖控制不佳的OAD患者，可適當選擇1+OAD方案，其中加用1針預混胰島素更加經濟實惠，可增加患者的依從性，且對控制睡前血糖更優。本研究的不足之處在于為非前瞻性設計的研究方案，不能對加用1針預混胰島素方案進行更進一步的細化，且對低血糖風險的評估缺乏有效的血糖監測；另外，預混胰島素中的中效胰島素存在一定的高峰期，隨著劑量的增加，有可能增加患者睡前或夜間低血糖的風險，故對其使用劑量應有一定的上限。本研究預混胰島素的平均使用劑量為(0.28±0.06)U·kg-1，相對于甘精組的平均用量[(0.29±0.08)U·kg-1]，未發現有增加其低血糖的風險。筆者將對該治療方案進行前瞻性的研究設計以彌補本研究的不足，以便指導臨床醫師的用藥選擇。