胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療伴有心血管疾病風(fēng)險的難治型2型糖尿病患者的療效及安全性

陳燕梅，李志勇*

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 402160）

2009年美國糖尿病學(xué)會以及歐洲糖尿病研究學(xué)會聯(lián)合發(fā)布了新的T2DM血糖管理共識，其所推薦的治療措施包括GLP-1類似物（即利拉魯肽與艾塞那肽），但對T2DM患者心血管作用影響的報道和難治性T2DM的治療效果尚不明確。本研究旨在探討利拉魯肽對T2DM患者心血管作用影響和難治性T2DM的治療臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2016年6月～2018年6月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院就診的老年T2DM患者，均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者均處于胰島素治療階段，即接受治療超過3個月血糖控制效果不佳，患者知情同意后加入研究。患者均無糖尿病腎病等嚴(yán)重并發(fā)癥和臟器損傷，并且患者肝腎功能正常，均無嚴(yán)重的心血管疾病。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

隨機(jī)將患者分為胰島素治療組（對照組）和利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療組（觀察組）均35例，觀察組35例：男19例，女16例，年齡（60.3±1.89）歲，病程（3.9±0.21）年；對照組35例：男18例，女17例，年齡（62.4±2.10）歲，病程（4.3±0.74）年。兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

對照組繼續(xù)以往的胰島素治療方案，使用劑量依醫(yī)囑進(jìn)行；觀察組在繼續(xù)使用胰島素的前提下，加用利拉魯肽0.6 mg皮下注射，1次/d，同時當(dāng)天胰島素總量減少30%量；l周后利拉魯肽的劑量增加至1.2 mg/d，2周后增加至1.8 mg/d，胰島素用量根據(jù)血糖控制情況調(diào)整；每周接受快速血糖檢測，血糖水平改變時遵醫(yī)囑調(diào)整用藥劑量，連續(xù)治療16 w。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療后結(jié)果比較

16 w用藥治療結(jié)束后，觀察組的治療總有效率為91.25%，對照組的治療總有效率為74.33%；對照組體重沒有明顯變化，觀察組體重下降幅度較大；兩組患者治療后FPG，2 hPG及HbA1c水平均有降低，觀察組較對照組降低更明顯；兩組患者治療后HOMA-β、hs-CRP、空腹胰島素、HbA1c、BMI、TC、TG、LDL-C水平均較治療前有所降低，且觀察組較對照組變化幅度更顯著；兩組HDL-C水平較治療前有所升高，且在觀察組升高更明顯。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后檢測指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后檢測指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 體重 BMI（kg/m2） FPG 2 hPG HbA1c 空腹C 肽觀察組 治療前 35 77±6.13 28.21±0.88 8.62±0.94 14.52±2.18 8.74±1.02 1.35±0.84治療后 35 66±6.13ab 22.12±1.13ab 6.46±0.56a 8.86±3.21ab 6.86±1.37a 1.22±0.72對照組 治療前 35 78±4.29 27.63±0.87 8.44±0.88 14.33±3.21 8.62±1.24 1.36±0.36治療后 35 75±7.56 26.34±1.23 7.17±1.02a 11.24±2.27a 7.34±1.63 1.14±0.65續(xù)表1組別 例數(shù) 空腹胰島素 TG TC HDL-C LDL-C觀察組 治療前 35 18.65±8.47 2.79±1.24 6.84±2.16 3.01±0.61 4.29±0.86治療后 35 13.11±6.31ab 2.14±1.16a 4.38±2.17ab 3.38±0.17 3.37±0.26ab對照組 治療前 35 18.89±7.67 2.63±0.57 6.56±2.26 2.99±0.37 4.21±0.45治療后 35 17.68±5.12a 2.35±0.71 5.48±1.81a 3.06±0.73 3.87±0.69a

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組起初低血糖發(fā)生次數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)及時減少胰島素劑量及進(jìn)食后癥狀緩解，血糖恢復(fù)正常，兩組均無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。具體不良反應(yīng)發(fā)生情況如下。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 [n（%）]

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，中國T2DM的發(fā)病率不斷攀升，但中國T2DM的治療達(dá)標(biāo)率卻不容樂觀，紀(jì)立農(nóng)教授的調(diào)查研究顯示：中國T2DM患者HbA1c＜7%的達(dá)標(biāo)率為47.7%，而HbA1C＜6.5%的達(dá)標(biāo)率則僅有30.7%。T2DM患者由于血糖達(dá)標(biāo)率極低，長期的高血糖會導(dǎo)致組織器官功能紊亂，久之會引起受累組織器官的衰竭。本研究結(jié)果表明：T2DM患者中與體重未改變的患者相比，體重增加的患者有較高的心血管疾病死亡風(fēng)險，風(fēng)險增加高達(dá)63%。因此，更加安全有效控制血糖，同時兼有減輕體重和心血管獲益的藥物有待研發(fā)與應(yīng)用。

利拉魯肽作為T2DM治療藥物，是一種具有多種生理作用的腸促胰素，對多個臟器具有多種生理作用，包括胰腺、大腦、胃、肝及心臟等。利拉魯肽對血糖的控制具有葡萄糖濃度依賴性，即只有在血糖水平升高的情況下，利拉魯肽才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時，則不會使其進(jìn)一步降低，低血糖發(fā)生更少。Liu等的體外研究提示利拉魯肽可以通過抑制腫瘤壞死因子α或者高血糖所誘導(dǎo)產(chǎn)生的纖溶酶原激活物抑制劑1以及血管黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)過程，來改善T2DM患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，進(jìn)而延緩甚至防止動脈粥樣硬化的發(fā)生，同時還具有抗炎作用。該臨床觀察表明，利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療T2DM，T2DM的發(fā)生與胰島素的分泌缺乏和胰島素抵抗密切相關(guān)，而利拉魯肽可改善HOMA-β，還能降低胰島素抵抗水平，提示利拉魯肽可有效治療T2DM，延長患者的壽命，值得在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。