基于實驗室藥物設計與合成藥學實踐的設計與實施

葉連寶 龍飛 韓超 陳偉強 羅艷

摘要：我們設計和開設藥學生藥物設計與合成系列的3個課程，包括連續兩個月的藥學實踐和第三個月的選修課程。部分二年級和三年級的藥學碩士參與到藥物設計與合成的研究中。為了提高學生的參與度，我們在每一學年都向學生提供兩次申請參與該課程的機會，基于項目的成功、產率以及專業性對學生進行評價。選修該課程的學生普遍認為較好，本次課程是藥學課程中非常有意義的部分。

關鍵詞：藥物設計；合成；藥學實踐課程；研究；藥物化學

中圖分類號：G642.41 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2019）26-0276-02

藥物化學是一門非常重要的藥學課程，主要是讓學生了解藥物作用的化學基礎，講述的是藥物的物理化學性質的影響與藥物的代謝動力學和藥效學的關系[1-3]。在傳統的課堂授課模式以外，藥物化學教師創造了多種主動式或交互式的學習方法，以幫助學生更好地理解藥物化學的相關概念[4，5]。通過對臨床用藥的討論以及教師的講解，學生會認識到藥物化學在藥物發展中的重要作用[6，7]。但是，由于課時限制和缺少系統化研究的機會，藥學碩士研究生很少有機會參與到藥物化學研究工作中。

為了使這些學生能夠參與到藥物化學研究中，我們設計和開設了藥物設計與合成系列的3個課程，包括連續兩個月的藥學實踐和第三個月的選修課程。

一、資料與方法

（一）一般資料

選取本課題組三位教師2015屆、2016屆藥學碩士生7名，其中三名男生，4名女生。

（二）課程設計

為了激發學生的科研興趣，我們設立一個連續三個月的實踐課程，區別于以往的單月或者雙月的非連續課程。在學生入學后的第一學期將他們招募到實踐課程，并在第三學期為他們提供參與科研實踐的機會。在一兩個月的時間內，學生作為助手參與研究活動。參與第一學期和第二學期活動的學生，將有可能獲得參加藥學實踐課程的機會。此外，參加過該課程的學生，將作為下一批學生的指導教師。我們設計了3個系列課程，第一個月為基于實驗室的選修課，稱為藥物化學研究介紹。在自選課程結束后，學生將要完成連續兩個課程的學習，即藥學實踐課程和藥物設計與合成I和II，在自選課程和藥學實踐課程之后的暑期實習，將會讓學生對實驗室工作有更深刻的認識，并且有機會取得更大的研究成果。

藥物化學自選課程包括藥物合成技術訓練和分子建模基礎。學生與研究人員共同工作，熟悉分子建模工具、藥物設計原理以及合成方法，同時熟悉實驗室設備的使用，包括自動純化系統、微波系統、紅外和紫外光譜、高效液相色譜儀等。在以上課程結束后，在教輔人員的指導下，開始藥物設計或藥物合成，充分掌握基于結構和基于配體的藥物設計和合成方法。

完成合成相關的藥學實踐課程的學生，通過用液相、平行合成和自動純化系統，合成并純化新型設計的化合物庫的所有化合物，通過NMR、UV、IR和MS確認化合物的結構，所得數據記錄到電子實驗報告上。在使用新的合成方法和設計新分子的過程中，學生提高了解決問題的能力。在三階段課程結束后，學生可以將他們的研究結果發表在當地或國家級的藥學或化學會議上。研究項目的選擇對于學生能否在藥物合成和設計的藥學實踐課程中獲得成功是至關重要的。該項目應該有助于藥學碩士鍛煉專業技能。藥物設計項目通常涉及虛擬篩選和分子對接，一旦化合物庫被建立，下一階段的任務就是化學合成。化學合成工作通常包括液相反應、平行反應、小分子化合物庫合成等。在液相平行反應中，學生可以在同一時間、相同的反應條件下用不同的反應物進行多個化學反應，以獲得多種結構相關的化合物（化合物庫）。在每一APPE課程開始之前，化合物庫的建立方法都會被首先闡明。如果在APPE課程開始前完成化合物庫的建立，學生可以將注意力集中在某些被挑選出的化合物上，解決一些可能出現的問題。學生學會了如何用薄層色譜或質譜監測反應，純化和確認最終產物[8]。

在3個月系列課程學習期間，學生至少要花費360個小時在實驗室中完成特定的研究項目。這一課程每年有兩次參與機會，以適應學生和教師的研究興趣、需求。我們制定了一個評價學生適應性的標準，因為每年只有少數學生能夠適應APPE課程。這個標準包括藥學碩士課程平均績點、前期研究經驗、本科科學平均績點以及在藥物化學課程中的表現。隨著學生興趣的提高，我們會增加參加課程的人數。

（三）觀察指標

在所有藥學實踐課程中，教師和學生都可以通過完成評估來提供反饋信息。我們根據工作積極性、獨立工作能力、專業水平、專業精神和團隊合作意識對學生進行評價，以確定他們的成績。課程開始之前，學生會被告知這一評價標準以及決定他們成績的因素。建立并商討課程計劃，能夠使學生在實驗室中更加勤勉地工作。學生也可以從工作積極性、獨立工作能力、專業水平、專業精神和團隊合作意識方面進行自我評價，對課程改進給出建議，滿足學生和教師的需求。

（四）統計學方法

將數據用Excel錄入，應用SPSS 14.0統計分析軟件進行資料整理與數據分析。

二、結果

學生獲得以下研究成果：分子建模；設計一個潛在的小分子蛋白抑制劑化合物庫；小分子蛋白抑制劑的虛擬篩選；化合物的合成、純化以及新配體的定性。86%的學生認為本次實踐活動是有意義的，并表示會向同學介紹這個課程。這些反饋信息將會對以后招收學生起到重要作用。

三、討論

每次上藥學實踐課之前，指導教師需要選擇一個待合成的化合物庫，設定合成的反應條件。在藥學實踐課程教學期間，指導教師負責教授學生各種技術，并且確保實驗過程的安全。因此，學期開始時，對學員的招收和訓練是十分必要的。開始藥物合成藥學實踐課程之前，教師需要考慮所有可能的限制因素。如某些合成項目適合于藥學實踐課程，而另一些并不適合。平行合成適合于本課程，因為它可以讓學生通過較少的反應步驟合成較多的化合物。但是全合成項目并不適合本課程，因為多數學生并不具備相關的知識和技術。更重要的是，所設項目不應該讓學生難以勝任，這樣才可以保證實踐課程在一個安全的環境中進行。因此，出于安全考慮，學生不允許處理一些高活性的物質，如鋰試劑。

四、結論

通過參與藥物化學研究，學生提高了批判性思維和解決問題的能力。目前，藥物化學藥學實踐研究課程已經成為大學藥學院專業課程的一個重要組成部分，它為學生提供了參與藥物研究工作的機會，并鍛煉了解決問題、制訂研究計劃、處理數據和組織的能力。這一課程在以前的學年中是沒有的，它能夠豐富學生的簡歷，使他們更有競爭力，可以為其他藥學領域如藥理學、臨床藥理學和藥劑學研究開展藥學實踐課程提供參考。

參考文獻：

[1]高炳淼，陳年根，魏娜，等.合理藥物設計在藥物化學教學中的應用[J].藥學教育，2015，31（1）：53-56.

[2]王遠強，張婭，蔡家利，等.藥物化學理論教學中的合理藥物設計方法淺析[J].科技資訊，2015，13（7）：173-174.

[3]董國強，盛春泉，張萬年.基于片段的藥物設計方法研究進展[J].中國藥物化學雜志，2010，（3）：226-232.

[4]孫鐵民，趙臨襄，郭春.藥物化學創新性人才培養體系建設探究[J].藥學教育，2015，31（4）：1-3.

[5]張淑秋，王銳利，侯曉峰，等.藥學碩士專業學位研究生培養模式探索[J].藥學教育，2016，（1）：11-14.

[6]徐蓉，李偉，李曉波.藥學專業學位研究生培養主要問題的探討與思考[J].藥學教育，2011，27（5）：1-4.

[7]李蕓，瞿偉.研究生教育體制改革對信息化建設的啟示[J].技術與創新管理，2010，31（5）：601-604.

[8]Lianbao Ye，Yuanxin Tian，Zhonghuang Li，et al.Design，synthesis and molecular docking studies of some novel spiro[indoline-3，4'-piperidine]-2（1H）-ones as potential c-Met inhibitors.Eur.J.Med.Chem.2012，50：370-375.