抑郁狀態(tài)下海馬突觸可塑性變化及相關(guān)機(jī)制

連嘉惠，張治楠，梁麗艷，黃 蕓，曲姍姍，黃 泳

(南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，廣州 510515)

抑郁癥是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩、認(rèn)知功能損害、意志活動減退以及軀體癥狀為主要臨床特征的一類心境障礙[1]。我國抑郁癥的發(fā)病率為6%，目前已確診的抑郁癥患者約3 000萬，預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將成為僅次于心血管疾病的第二大疾病[2]。

抑郁癥并非完全是功能性精神障礙，部分患者也存在腦形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變。研究證實(shí)，腦內(nèi)多個(gè)結(jié)構(gòu)(皮質(zhì)、海馬、杏仁核、下丘腦)及其神經(jīng)遞質(zhì)(5-羥色胺、去甲腎上腺素)的功能失調(diào)參與了抑郁癥的發(fā)病過程[3]。海馬參與情感、記憶、內(nèi)分泌整合等過程，與人類情感性疾病的發(fā)生關(guān)系密切[4]。海馬分為CA1、CA2、CA3、CA4區(qū)以及齒狀回，其中CA1、CA2、CA3、CA4區(qū)皮質(zhì)可分為多形層、錐體層和分子層，而齒狀回的皮質(zhì)則分為分子層、顆粒層和多形層，顆粒下層含神經(jīng)干細(xì)胞，有新神經(jīng)元的生長，具有較高的神經(jīng)可塑性[5-6]。

突觸是神經(jīng)元之間信息傳遞和處理的基本結(jié)構(gòu)。腦組織對刺激會產(chǎn)生適應(yīng)性改變，這種改變也稱為突觸可塑性，突觸可塑性具體表現(xiàn)為突觸特異性數(shù)目、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，從而影響腦神經(jīng)功能。突觸可塑性對于個(gè)體在多變的內(nèi)、外環(huán)境中保持正常的功能非常重要，其也使得腦組織具有自我修復(fù)的能力。突觸可塑性異常會導(dǎo)致神經(jīng)元反應(yīng)適應(yīng)性不良及異常[7]。近年來越來越多的研究表明，抑郁的發(fā)病與海馬突觸可塑性的改變關(guān)系密切[8-9]。

1 抑郁狀態(tài)海馬體積縮小

大量研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的特定腦區(qū)發(fā)生了萎縮，以海馬萎縮較為突出[10-11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的全腦體積與正常人比較無明顯差別，但海馬體積卻明顯縮小[12]。抑郁患者海馬的萎縮程度與病情發(fā)作關(guān)系密切，海馬萎縮嚴(yán)重者多是重度抑郁患者或病情反復(fù)發(fā)作者，抑郁每次發(fā)作都會導(dǎo)致明顯的海馬體積縮小[13]。因此，抑郁癥的反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致了海馬萎縮。

尼氏染色和透射電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)，抑郁動物海馬的神經(jīng)元發(fā)生病理改化，包括錐體層變薄，細(xì)胞間隙增加，神經(jīng)細(xì)胞排列疏松、無序，細(xì)胞體積明顯縮小，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完整，細(xì)胞核萎縮、突起減少，甚至有細(xì)胞缺失的現(xiàn)象[14]。抑郁狀態(tài)下，海馬神經(jīng)元的凋亡和自噬明顯增加，凋亡和自噬也是抑郁狀態(tài)下海馬體積縮小的機(jī)制之一[15]。

抑郁患者長期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)下，而體內(nèi)糖皮質(zhì)激素長期處于較高水平。海馬神經(jīng)元含豐富的糖皮質(zhì)激素受體，糖皮質(zhì)激素水平過高會引起海馬神經(jīng)元功能紊亂，甚至導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[16]。抑郁狀態(tài)下，海馬神經(jīng)元的各類細(xì)胞器都有不同程度的損害[17]。研究表明，慢性應(yīng)激導(dǎo)致海馬體積縮小，伴隨著海馬神經(jīng)元損傷，CA3、CA1神經(jīng)元萎縮和數(shù)目減少[18-19]。因而在抑郁狀態(tài)下，海馬神經(jīng)元丟失過多是導(dǎo)致體積縮小的原因之一。

2 抑郁狀態(tài)海馬突觸可塑性改變

近年來越來越多的研究表明，抑郁的發(fā)病與海馬突觸可塑性的改變相關(guān)：①慢性應(yīng)激(抑郁發(fā)生的外界因素)可降低突觸的可塑性；②微陣列基因分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者海馬突觸相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，突觸數(shù)量明顯減少[8]；③抑郁動物的海馬、前額葉較正常動物萎縮，伴突觸可塑性降低[9]。抗抑郁治療能逆轉(zhuǎn)上述突觸可塑性的改變。

海馬參與情感記憶等過程，其突觸可塑性突出。長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)和長時(shí)程抑制(long-term depression，LTD)是突觸可塑性的兩種表現(xiàn)形式[20]。早在1966年人們就在海馬中觀察到了LTP現(xiàn)象，從此學(xué)者們對海馬突觸可塑性的研究不斷深入。

抑郁狀態(tài)下除神經(jīng)元丟失外，還伴隨有LTP、LTD的改變，海馬和前額葉錐體細(xì)胞的突觸可塑性的LTP、LTD改變尤為明顯[21]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者海馬突觸數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)破壞，且病情與海馬神經(jīng)發(fā)生以及突觸減少關(guān)系密切[12]。動物實(shí)驗(yàn)表明，抑郁動物的突觸數(shù)量明顯減少，殘存的突觸結(jié)構(gòu)及功能都有不同程度的損傷[22]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑郁動物的海馬神經(jīng)元樹突網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)瓦解，樹突棘密度下降，CA3區(qū)錐體細(xì)胞的變化尤為突出[23]。

突觸結(jié)構(gòu)和功能的可塑性涉及多方面的調(diào)節(jié)，部分調(diào)控機(jī)制與抑郁的發(fā)生關(guān)系密切。研究表明，下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸、神經(jīng)營養(yǎng)因子、炎性因子、代謝異常等導(dǎo)致的海馬突觸可塑性異常與抑郁的發(fā)生關(guān)系密切[8]。

2.1 HPA軸與糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的突觸可塑性變化 抑郁癥的誘發(fā)因素包括急性創(chuàng)傷或慢性應(yīng)激。研究表明，長期處于應(yīng)激狀態(tài)下會導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)改變(DNA甲基化、組蛋白乙酰化)，這些改變會引起行為異常[27]。應(yīng)激狀態(tài)下最顯著的改變是HPA軸的激活和糖皮質(zhì)激素的釋放[28]。正常狀態(tài)下，這種改變是為了激活機(jī)體的“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)，即生物體在面對危險(xiǎn)時(shí)，HPA軸被迅速激活，糖皮質(zhì)激素釋放入血以提高機(jī)體的反應(yīng)能力，從而應(yīng)對危機(jī)。但長期處于應(yīng)激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素的水平居高不下，HPA軸持續(xù)激活，不僅會導(dǎo)致HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)喪失，還會影響大腦的正常功能。HPA負(fù)反饋調(diào)節(jié)異常的人更易患抑郁，如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體蛋白1和FK506-結(jié)合蛋白5基因異常的人對HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)減弱，抑郁的患病率高于常人[29]。海馬神經(jīng)元含有豐富的糖皮質(zhì)激素受體，其是長期應(yīng)激狀態(tài)下功能易受損的區(qū)域之一[30]。

糖皮質(zhì)激素水平升高會從多個(gè)方面損傷海馬神經(jīng)元的功能，進(jìn)而導(dǎo)致行為異常。長期注射腎上腺糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致海馬神經(jīng)元突觸數(shù)目減少、功能受損，神經(jīng)元固縮喪失，海馬萎縮，以及個(gè)體水平出現(xiàn)抑郁行為[31]。急性應(yīng)激會導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸水平的異常升高，通過興奮性中毒造成損傷[32]。近年來，隨著對HPA軸和糖皮質(zhì)激素研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素異常影響多個(gè)調(diào)控蛋白轉(zhuǎn)錄的通路，包括AMPAR、PSD95等突觸蛋白減少，抑郁狀態(tài)下突觸蛋白合成受阻，從而影響突觸的正常功能[33]。此外，糖皮質(zhì)激素過高還會導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，導(dǎo)致突觸可塑性減弱[34]。

2.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子導(dǎo)致的突觸可塑性變化 神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)元生長和存活所必需的一類蛋白質(zhì)分子，通常由神經(jīng)所支配的組織(如肌肉)和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[35]。許多神經(jīng)營養(yǎng)因子與抑郁的發(fā)生及突觸可塑性相關(guān)，最具代表性的與抑郁相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)因子是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)。

神經(jīng)營養(yǎng)因子對于海馬的突觸連接及功能保持有重要作用。慢性應(yīng)激狀態(tài)下，神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，海馬的神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)和功能受損[36]。研究表明，抑郁狀態(tài)下海馬的BDNF明顯減少[37]，且近1/4的抑郁癥患者的BDNF基因存在缺陷[38]。對動物的BDNF基因進(jìn)行干擾發(fā)現(xiàn)，海馬神經(jīng)元突觸數(shù)量、樹突棘長度明顯下降，海馬和前額葉明顯萎縮，增加了抑郁癥的易感性[39]。BDNF基因缺陷者的記憶力較正常人下降，海馬體積也較小，遭受創(chuàng)傷或壓力狀態(tài)下更易患抑郁[38]。BDNF基因異常時(shí)不僅更易患抑郁癥，且抗抑郁藥也無法起效，說明抗抑郁藥的起效也需要BDNF，如BDNF能維持選擇性血清素再吸收抑制劑調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性的效用[40]。綜上，抑郁狀態(tài)下海馬BDNF的減少造成海馬等腦區(qū)的萎縮，并影響突觸功能，導(dǎo)致抑郁行為。

神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)控多個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的信號通路，主要調(diào)控神經(jīng)元的活性和突觸連接。近年來研究的熱點(diǎn)集中在磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinosi-tide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號通路[41-42]。這些通路的下游具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活及突觸可塑性的作用，且具有共同的調(diào)控靶點(diǎn)——哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)。mTORC1參與了神經(jīng)元突觸可塑性的調(diào)節(jié)，調(diào)控突觸蛋白的合成[43]，而mTORC1不僅受神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)控，也受激素、能量及代謝等因素的影響。

研究表明，抑郁癥患者海馬的mTORC1被抑制，這種改變可導(dǎo)致海馬突觸蛋白合成減少、突觸可塑性改變[43]。慢性應(yīng)激會導(dǎo)致mTORC1負(fù)激活，從而導(dǎo)致海馬突觸可塑性異常及行為異常[43]。部分抗抑郁藥能激活mTORC1通路[44-45]。綜上，mTORC1通路是海馬神經(jīng)營養(yǎng)因子減少引起抑郁發(fā)生的重要機(jī)制。

2.3 免疫與炎性因子導(dǎo)致的突觸可塑性變化 創(chuàng)傷和慢性應(yīng)激也會引起炎性因子的釋放。各類炎性因子的異常可以引起抑郁樣行為[46]。抑郁患者血清中白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎因子的水平明顯升高，抗抑郁治療后，這些促炎因子恢復(fù)到正常水平[47-48]。研究發(fā)現(xiàn)，中和患者血清中的腫瘤壞死因子-α后，抑郁癥狀也隨之減輕[49]，且腫瘤壞死因子-α抑制劑能減輕抑郁患者的癥狀，但只對有明顯炎癥的患者有效[50]。海馬的炎性因子是由小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成釋放的。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是海馬的主要免疫細(xì)胞，參與了突觸可塑性的調(diào)控以及突觸的形成和修整[51-52]。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異常活動，釋放炎性因子，從而影響了海馬谷氨酸能突觸的正常功能，患者出現(xiàn)抑郁行為[53]。

需要注意的是，低水平的促炎因子能激活海馬的PI3K/Akt通路，維持正常的突觸可塑性，但其異常升高會影響p38、核因子κB通路，造成突觸損傷[54]。因此，炎性因子在生理狀態(tài)下可維持正常的大腦機(jī)能，但異常升高時(shí)可能會導(dǎo)致抑郁。

2.4 能量及代謝異常導(dǎo)致的突觸可塑性變化 一些導(dǎo)致代謝紊亂的疾病可能是抑郁癥的危險(xiǎn)因素。肥胖患者血清糖皮質(zhì)激素、炎性因子水平異常升高，患抑郁癥的可能性也升高[55]。肥胖、糖尿病患者的海馬存在不同程度的損傷，并伴有一定程度的認(rèn)知損害，導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的可能性增加[56-57]。高脂飲食可導(dǎo)致動物出現(xiàn)抑郁樣行為，伴有神經(jīng)環(huán)路異常或海馬突觸可塑性異常[58]。

細(xì)胞水平代謝的核心內(nèi)容是細(xì)胞呼吸，細(xì)胞呼吸的主要場所是線粒體。在各種抑郁相關(guān)的疾病中均發(fā)現(xiàn)有線粒體能量代謝的異常，可見細(xì)胞呼吸異常也與抑郁相關(guān)[59]。此外，BDNF也參與了呼吸鏈的調(diào)節(jié)，BDNF可以調(diào)節(jié)急性突觸功能和(或)多個(gè)部位的突觸可塑性中樞呼吸網(wǎng)絡(luò)，包括孤束核、前博辛格復(fù)合體、K-F核以及膈肌的運(yùn)動神經(jīng)元池,故BDNF對于能量代謝紊亂與抑郁的發(fā)生十分重要[60]。

許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了能量代謝的調(diào)節(jié)與抑郁的發(fā)生，除神經(jīng)生長因子調(diào)控通路外，還有AMPK通路。AMPK通路主要參與胞內(nèi)能量代謝平衡的維持。長期高脂飲食會引起胰島素抵抗，糖皮質(zhì)激素異常，海馬中胰島素減少，PI3K/Akt/mTORC1激活減少，AMPK通路被激活[61]。AMPK下游的調(diào)節(jié)對象之一也是mTORC1，因此也能夠調(diào)控海馬神經(jīng)元突觸的可塑性[62]。

近年來，研究熱點(diǎn)轉(zhuǎn)移到腸道菌群對進(jìn)食、能量平衡以及腦神經(jīng)功能影響的研究上。研究表明，腸道菌群的異常也會導(dǎo)致行為異常，甚至抑郁[63]。其機(jī)制可能與腸道菌群通過影響腸道免疫細(xì)胞釋放免疫因子，從而改變海馬等腦區(qū)突觸的可塑性有關(guān)；也有假說提出，腸道菌群可通過能量代謝影響海馬等腦區(qū)[64]。目前此類研究多為相關(guān)性研究，具體機(jī)制尚不明確，目前還無定論。

總之，能量代謝異常一方面會改變機(jī)體糖皮質(zhì)激素與炎性因子的水平，一方面可通過胰島素水平調(diào)節(jié)海馬胰島素依賴的通路如PI3K/Akt/mTORC1、AMPK通路，從而改變海馬突觸可塑性。運(yùn)動能增加海馬BDNF的水平，提高線粒體質(zhì)量，激活mTORC1，增加整體突觸可塑性，對于抑郁癥的治療效果明顯[65-66]。

3 以海馬突觸可塑性為靶點(diǎn)的治療

抑郁狀態(tài)下海馬突觸可塑性可能是一些抗抑郁療法發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。長期服用抗抑郁藥物能使患者BDNF及其酪氨酸激酶受體B的表達(dá)增加，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)神經(jīng)元突觸形成，并阻止神經(jīng)元萎縮[26]；電針能夠提高線粒體細(xì)胞色素C氧化酶的活性，通過抗氧化或抑制氧化自由基生成，抑制海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡；不同頻率的電針可對AMPAR、NMDAR產(chǎn)生不同程度的影響，從而參與神經(jīng)突觸可塑性的調(diào)節(jié)[24]；加味溫膽湯能夠使抑郁大鼠海馬神經(jīng)元數(shù)目減少，凋亡現(xiàn)象逆轉(zhuǎn)[67]；應(yīng)用柴胡疏肝散的抑郁大鼠，海馬神經(jīng)元形態(tài)基本恢復(fù)正常，凋亡和自噬作用顯著降低[18]。

4 結(jié) 語

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，原因不明。但可以明確的是，抑郁狀態(tài)下特定腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)改變，如海馬萎縮[22]。隨著患病人數(shù)的激增以及新型抗抑郁藥的研發(fā)，以往“單胺理論”的缺陷日益明顯[68-69]。近年來的研究漸漸轉(zhuǎn)向海馬突觸可塑性的改變。慢性應(yīng)激是抑郁的主要誘發(fā)因素。應(yīng)激狀態(tài)下最顯著的變化是HPA軸的激活和糖皮質(zhì)激素的升高。海馬神經(jīng)元含豐富的糖皮質(zhì)激素受體，長期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素異常升高，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元突觸數(shù)目減少、功能受損，神經(jīng)元固縮喪失，表現(xiàn)為海馬萎縮[28]。神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)元生長和存活所必需的，其與抑郁的發(fā)生也密切相關(guān)，其中最經(jīng)典的是BDNF在抑郁狀態(tài)下顯著減少。神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)控神經(jīng)元內(nèi)mTORC1相關(guān)的信號通路，mTORC1參與神經(jīng)元突觸可塑性調(diào)節(jié)，調(diào)控突觸蛋白的合成。因此抑郁狀態(tài)下，神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少也是海馬突觸可塑性改變的機(jī)制之一。免疫與炎癥反應(yīng)是機(jī)體御外的防線，抑郁狀態(tài)下海馬免疫系統(tǒng)異常激活、炎性因子過度釋放，阻礙了海馬谷氨酸能突觸的正常功能[70]。此外，部分代謝紊亂狀態(tài)下，血清糖皮質(zhì)激素、炎性因子的水平異常升高，線粒體功能異常，特別是AMPK通路異常導(dǎo)致海馬突觸的可塑性受損，這也是抑郁癥發(fā)病的機(jī)制之一[61]。

這幾方面相互影響，如糖皮質(zhì)激素過高可抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成；代謝紊亂狀態(tài)下，血清糖皮質(zhì)激素、炎性因子水平異常升高。神經(jīng)營養(yǎng)因子下游通路基本都能匯總到mTORC1，調(diào)控突觸可塑性，能量相關(guān)的AMPK通路下游也對mTORC1進(jìn)行調(diào)控。可見，mTORC1可能是抑郁狀態(tài)下海馬突觸可塑性變化的一個(gè)關(guān)鍵分子[71]。目前，一些新型的抗抑郁藥和中醫(yī)藥治療也以海馬突觸可塑為治療靶點(diǎn)，特別是對氯胺酮快速抗抑郁的研究，將抑郁治療的焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了突觸可塑性上[72]，為抑郁癥的機(jī)制研究以及藥物研發(fā)開拓了新思路。