紅細胞分布寬度與心血管疾病關系的研究進展

許文婷，欒天竹,2※

(1.哈爾濱醫科大學研究生院，哈爾濱 150081； 2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科，哈爾濱 150001)

紅細胞的典型特征為橢圓形雙凹狀，其正常大小為80～100 fl。異細胞增多癥是指在一系列生理過程(妊娠、衰老、體育鍛煉)和病理過程(缺鐵性貧血、溶血性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血、遺傳性紅細胞增多癥等)中會損害紅細胞的生成并促進紅細胞體積異質性的增加。紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是一項評估紅細胞異質性簡單、快速的血液指標，其通過紅細胞標準偏差除以平均紅細胞體積計算得出。在臨床中，RDW是通過數字化的方法對血液循環中紅細胞的異質性進行檢測，常用于不同貧血的鑒別診斷[1]。RDW的正常參考范圍為11%～14%，低于參考區間的RDW常無臨床意義，而RDW增加說明紅細胞大小不均勻，紅細胞體積差異性較大。研究證實，RDW與腦卒中和頸動脈粥樣硬化存在關聯[2]，而心血管疾病患者的RDW持續增加可歸因于缺氧條件下釋放的促紅細胞生成素促進骨髓釋放紅細胞[3]、紅細胞更新率下降[4]。另有研究證實，RDW測量值的高低與一些心血管疾病的發生及其嚴重程度和預后有很大關系，其可能成為預測心血管疾病的一項新標志物[5]。現就RDW與心血管疾病關系的研究進展予以綜述。

1 RDW與冠心病

1.2 RDW與冠心病嚴重程度及預后的相關性 高RDW與冠心病患者的預后具有十分重要的聯系，特別是對冠心病患者的長期死亡率具有重要預測價值。陶波和蔣學俊[11]研究表明，RDW會隨冠狀動脈病變支數的增加而增加，與單支病變組相比，多支病變組的RDW顯著增加，且3支病變組的RDW高于2支病變組，但差異無統計學意義；同時RDW與Gensini積分呈正相關，且具有良好的線性相關性，即RDW越高，患者冠狀動脈病變的嚴重程度越重。Patel等[12]進一步研究證實，高RDW患者的死亡風險逐級增加，且RDW每增加1%，總死亡風險增加14%。Tonelli等[13]通過對隨機對照試驗的冠心病患者(無心力衰竭)進行分析發現，RDW>13.8%患者的死亡率為RDW<12.6%患者的兩倍。一項納入691例急性ST段抬高型心肌梗死的患者研究，將患者分為高RDW組(RDW≥13.0%，n=362)和低RDW組(RDW<13.0%，n=329)，并對兩組患者進行全因死亡率比較和多變量分析，結果表明高RDW組患者的全因死亡率明顯高于低RDW組，即高RDW與急性ST段抬高型心肌梗死患者的全因死亡率有關，特別是對冠心病患者的長期死亡率具有重要預測價值[14]。一項大型前瞻性研究表明，RDW與高敏C反應蛋白呈正相關[5]。高敏C反應蛋白是心血管疾病常見的炎癥反應標志物，以往研究證明慢性炎癥參與了新血管事件的發生，而炎癥因子通過影響骨髓的造血系統，進一步抑制了紅細胞的生成，使得體積異質性紅細胞增加，最終使RDW增加[15]。

2 RDW與心房顫動

2.1 RDW與心房顫動發病的相關性 為研究RDW與正常人群心房顫動發生的相關性，Adamsson Eryd等[16]于2014年入選了27 124名既往無心房顫動、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中病史的受試者，對他們進行長達13.6年的隨訪，其中1 894名受試者在隨訪期間被診斷為心房顫動(53%為男性)，對潛在混雜因素(心血管疾病危險因素、營養攝入和血液學的幾個參數)進行調整后發現，RDW與心房顫動的發病率呈正相關。同時在一項納入117例非瓣膜心房顫動患者(103例陣發性心房顫動和14例慢性心房顫動)和60例無心房顫動患者的對照試驗中也得出類似結論，心房顫動組的RDW顯著高于對照組；多變量邏輯回歸分析表明，RDW是非瓣膜心房顫動的獨立預測因子[17]。Liu等[18]對133例非瓣膜陣發性心房顫動和101例無心房顫動患者(性別、年齡和冠狀動脈粥樣硬化危險因素等相匹配)進行研究，結果表明心房顫動組患者的RDW顯著高于對照組；經多元化回歸分析后發現，RDW可獨立預測陣發性心房顫動的發生，且當受試者工作特征曲線RDW>12.5%時，預測心房顫動發病率的靈敏度為48%，特異度為67%。目前，對于RDW與心房顫動的關系尚無定論，已知氧化應激參與了心房顫動的發生和發展，而在紅細胞中氧化應激壓力的增加可導致細胞機械性能的惡化并使組織灌注障礙增加，從而使RDW增加。

2.2 RDW與心臟術后心房顫動發生或復發的相關性 近年來許多研究表明，RDW與冠狀動脈旁路移植術、心臟瓣膜術和心房顫動射頻消融術后心房顫動的發生或復發有顯著的相關性[19-20]。Erta等[21]對132例非急診冠狀動脈旁路移植術后發生心房顫動的患者進行回顧性分析發現，術前RDW高的患者術后出現新發心房顫動的比例顯著高于低RDW患者，且當患者術前RDW>13.4%時，其預測術后出現新發心房顫動的靈敏度為61%，特異度為60%。Korantzopoulos和Liu[22]對RDW在冠狀動脈旁路移植術后或瓣膜術后發生心房顫動中的預測價值進行了研究，該研究共納入109例平均年齡為66.9歲并在體外循環下行冠狀動脈旁路移植術或瓣膜術的患者；經多元回歸分析發現，RDW是預測冠狀動脈旁路移植術或瓣膜術后患者新發心房顫動的唯一預測因子，且最佳臨界值為13.35%，該值曲線下面積為0.7，靈敏度為80%，特異度為70%。除冠狀動脈旁路移植術和瓣膜術外，Li等[23]對104例心房顫動射頻消融術后患者進行為期30個月的隨訪發現，心房顫動復發組的RDW顯著高于未復發組；受試者工作特征曲線分析表明，RDW對心房顫動射頻消融術后心房顫動的復發具有預測價值。一項研究納入757例心房顫動射頻消融術后患者，進行平均22.3個月的隨訪，結果表明在心力衰竭組中心房顫動復發患者的RDW高于未復發患者；多變量分析表明，RDW為心力衰竭組患者心房顫動射頻消融術后心房顫動復發的獨立預測因素，且心房顫動復發和心力衰患竭患者主要不良事件發生的RDW臨界值分別為13.9%和14.8%[20]。

2.3 RDW與心房顫動血栓風險的相關性 目前，隨著研究的深入逐漸發現RDW與心房顫動血栓的發生也具有相關性[24-25]。Liu等[26]的研究納入99例心房顫動患者，其中CHA2DS2/CHA2DS2-VASc評分≥2為高風險組，CHA2DS2/CHA2DS2-VASc評分<2為低風險組，結果發現RDW是心房顫動患者CHA2DS2與CHA2DS2-VASc評分的獨立預測因素，當RDW>12.5%時，高CHA2DS2評分的靈敏度和特異度分別為59.1%和74.1%；當RDW>12.75%時，高CHA2DS2-VASc評分的靈敏度和特異度分別為56.1%和89.9%。

2.4 RDW與心房顫動患者預后的相關性 RDW對心房顫動患者的預后具有重要預測作用。Saliba等[27]對69 412例心房顫動患者進行研究，以全因死亡為終點事件，結果發現兩年累計全因死亡率隨RDW四分位間距的升高而逐漸升高。除年齡、性別、貧血、心血管危險因素、并發癥及藥物的使用外，與RDW前四分位相比，RDW后四分位的死亡危險比為1.90(1.79～2.00)，整個病程中RDW與患者的全因死亡率呈正相關[27]。一項研究納入300例心房顫動患者并對他們進行長達3.2年的隨訪，結果顯示RDW與全因死亡率及心血管主要不良事件獨立相關，危險比分別為1.024、1.012；進一步分析發現，RDW預測全因死亡率的臨界值為 13.85%時，曲線下面積為68.2%，RDW預測心血管主要不良事件的臨界值為13.55%時，曲線下面積為61.7%[28]。因此，RDW對心房顫動患者的長期預后具有重要價值。

3 RDW與心力衰竭

3.1 RDW與心力衰竭發病的相關性 RDW被視為預測心力衰竭發生和演變的新興標志物[29]，對心力衰竭的診斷和預后具有十分重要的價值。心力衰竭患者中，異細胞增多反映了無效紅細胞生成與慢性炎癥存在相關性[30]。Borné等[31]納入26 784例既往無急性心肌梗死、腦卒中和心力衰竭病史的患者，進行長達15年的隨訪，結果發現與最低RDW四分位患者相比，具有最高RDW四分位患者發展為心力衰竭的風險顯著升高，而調整N端腦鈉肽前體、胱抑素C、高敏C反應蛋白后這種關聯強度大大降低，雖然RDW對心力衰竭患者死亡的預測價值不如腦鈉肽，但RDW的增加是心力衰竭患者的一個重要危險因素。一項納入17 533例心力衰竭患者并對其進行平均長達11年的隨訪調查也得出類似結論，該研究觀察到心力衰竭患者的RDW四分位呈非線性增加，尤其是最高RDW四分位患者心力衰竭的風險高于RDW最低四分位患者的40%，且RDW的升高與心力衰竭發生率呈正相關[32]。

3.2 RDW與心力衰竭嚴重程度及預后的相關性 關于RDW對心力衰竭患者預后的作用，一項納入18 288例心力衰竭患者的Meta分析，根據患者入院和出院時的RDW，以及其在治療期間的變化得出，RDW是評價心力衰竭患者預后的標志物，特別是RDW在基線的基礎上每增加1%，患者的全因死亡率增加10%[33]。此外，Pascual-Figal等[34]通過測量268例急性失代償性心力衰竭患者出院時的RDW發現，當患者隨訪6個月時，RDW>15%出現新發貧血的風險高于低RDW(11%～14%)患者。隨后有學者對上述相同人群進行分析，結果顯示在調整其他危險因素后患者住院期間RDW的變化可預測心力衰竭患者的全因死亡率[35]。陳環和吳繼雄[36]對1 010例慢性心力衰竭患者進行研究，根據是否出現院內死亡分為兩組，并采用Logistic回歸模型對死亡因素進行了分析，結果發現高RDW是心力衰竭患者住院期間死亡的獨立危險因素。Fukuta等[37]通過對經皮冠狀動脈造影的冠心病患者進行研究發現，腦鈉肽與RDW有緊密聯系，由此證明了紅細胞大小不均勻和神經體液機制的內在聯系。同時心臟功能的不足，除直接導致神經機制的激活外，也進一步導致血液中的血管張素、去甲腎上腺素、血管升壓素等激素水平上升，進而使促紅細胞生成素增加、紅細胞增長速率提高，且幼稚紅細胞數量也會隨之增加，直接導致紅細胞均勻性的失衡。

4 RDW與高血壓

有研究表明，在高血壓患者中RDW有所升高[33]，尤其是非杓型高血壓[38]。紅細胞大小不均造成的持續性血管炎癥，主要與原發性高血壓的并發癥尤其是心臟左心室結構病理改變有關[39]。吳軼等[40]將200例高血壓患者與同年齡的50名健康體檢者進行對比，發現高血壓患者的RDW高于健康體檢者，且合并靶器官損害的高血壓患者的RDW高于單純高血壓患者，可見RDW與高血壓靶器官損害呈一定的相關性，并參與了高血壓疾病的發生發展，即高血壓病在發生靶器官損害時，RDW會相應升高，但不同靶器官損害高血壓早期的RDW差異無統計學意義。其機制可能為高血壓患者中血管緊張素Ⅱ升高、腎上腺素能激活使促紅細胞生成素增加，進而導致RDW升高[41]。基于以上發現，Fici等[42]研究表明RDW可作為評估降壓藥物效果的可靠生物學標志物。

5 小 結

與用于診斷和判斷心血管疾病預后的其他生物標志物不同，RDW存在其特有的臨床優勢，任何影響紅細胞成熟的病理變化，如營養缺乏、骨髓抑制等均可導致RDW升高，而上述病理改變在心血管疾病患者中常見。目前，對于RDW與心血管疾病關系的研究較少，其具體機制尚不清楚，公認的機制有炎癥反應、氧化應激、神經體液因素。作為血常規的一項指標，RDW具有檢測方便、快捷、不增加臨床成本等優點，且正逐漸成為評價冠心病、心房顫動、心力衰竭、高血壓等疾病發生、發展及預后的生物學標志物廣泛應用于臨床，然而，RDW只是一個簡單的標志物還是一種參與了心血管疾病病理生理過程的介質，未來需進一步研究證實。