血尿酸與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化關系的Meta分析

李鈺萍，鄧新玲，陳 楠，廖秋云，龐翠軍，黃濟華

(1.廣西醫科大學，南寧 530021； 2.廣西醫科大學第二附屬醫院內分泌科，南寧 530007)

糖尿病是一種慢性終身性疾病，已成為影響全中國甚至全球居民健康的主要慢性非傳染性疾病之一，其患病率呈逐年上升的趨勢。有研究顯示，在中國成年人中糖尿病與重大心血管疾病的風險顯著增加有關，造成沉重的疾病負擔[1]。糖尿病常造成血管病變及脂質代謝紊亂，從而進一步引起動脈粥樣硬化甚至腦梗死的發生。糖尿病并發腦梗死患者的預后較差，復發率也較高[2]，而頸動脈粥樣硬化是糖尿病并發腦梗死發生的主要危險因素之一。有研究顯示頸動脈粥樣硬化與腦梗死的發生、發展密切相關[3]。血尿酸是人體內嘌呤核苷代謝的主要產物，隨著人們生活、經濟水平的提高和飲食結構的改變，特別是富含蛋白質(如海鮮等)和嘌呤的食物攝入增加，人群中高尿酸血癥發生率逐年升高。有研究顯示血尿酸水平是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素[4-5]，而高尿酸血癥與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者大血管病變的發生、發展同樣具有一定的相關性[6]。目前血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化關系的循證醫學研究較少見報道，因此，本研究擬對國內外公開發表的有關血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化關系的研究文獻進行Meta分析，綜合評價兩者間的關系，從而為T2DM的防治過程及預防糖尿病血管病變的發生、發展提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略 以“血尿酸”“糖尿病”與“動脈粥樣硬化”為主要檢索詞在中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普、萬方數據庫進行組合檢索；以“serum uric acid”或“SUA”與“diabetes”與“atherosclerosis”及其所有同義詞進行組合檢索PubMed外文數據庫，收集自建庫以來至2018年9月國內外公開發表的有關血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化之間關系的研究文獻。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①文獻研究類型應為病例對照研究；②提供病例來源；③文獻提供原始數據有樣本量、血尿酸均數和標準差；④ T2DM診斷標準符合WHO診斷標準；⑤均采用彩色多普勒檢查頸動脈內中膜厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)，頸動脈粥樣硬化組診斷標準CIMT≥1.0 mm或CIMT≥0.9 mm。排除標準：①綜述、病例分析類文獻；②未查到全文的文獻；③未提供與本研究相關數據的文獻；④動物研究；⑤研究對象有痛風、代謝綜合征、肝腎功能不全等疾病；⑥質量差，報道信息少的文獻；⑦重復發表的文獻。

1.3 數據提取與文獻質量評價 由兩名研究者獨立并詳細地閱讀本研究納入的文獻并提取合適相關的數據。需要提取的數據包括第一作者姓名；文獻發表時間；T2DM患者頸動脈粥樣硬化組和T2DM患者無頸動脈粥樣硬化組的樣本量、病程、血尿酸測量值等。對納入的文獻應用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表進行評價，評分范圍為0～9分，其中 0～3分、4～6分和7～9分分別表示低、中、高質量研究文獻。若對數據提取和文獻質量評價產生分歧，則討論解決。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行統計學計算和分析。研究間的異質性評估基于I2值，I2值為25%、50%和75%時，分別表示異質性低、中、高。若I2≤50%，P>0.05采用固定效應模型進行合并分析；若I2>50%，P≤0.05則應用隨機效應模型進行合并分析。繪制森林圖，計算合并效應指標加權均數差(weighted mean difference,WMD)及95%CI。采用Begg′s秩檢驗結合漏斗圖評估發表偏倚，若Begg′s秩檢驗P>0.10提示不存在顯著發表偏倚，P<0.10則表示可能存在發表偏倚；若漏斗圖對稱，則說明無發表偏倚，反之則認為存在發表偏倚，如存在發表偏倚則采取敏感性分析。

2 結 果

2.1 檢索結果 根據檢索策略檢索文獻，篩選步驟和流程見圖1。本研究共檢索到文獻1 447篇，根據納入標準和排除標準閱讀全文，最終共納入18篇文獻[7-24]，其中頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥1.0 mm組9篇[7-15]，頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥0.9 mm組9篇[16-24]，全部為中文文獻。

2.2 文獻的基本信息和質量評價 關于頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥1.0 mm組的文獻共納入2 499名研究對象，其中糖尿病患者頸動脈粥樣硬化組888例，糖尿病患者非頸動脈粥樣硬化組1 611例，見表1。頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥0.9 mm組的文獻共納入1 469名研究對象，其中糖尿病患者頸動脈粥樣硬化組927例，糖尿病患者非頸動脈粥樣硬化組542例，見表2。所有納入文獻均為病例對照研究，文獻質量均較高。

2.3 Meta分析結果 納入頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥1.0 mm組的各研究間無統計學異質性(χ2=9.75，P=0.28,I2=18%)，故采用固定效應模型進行合并計算分析，結果顯示，T2DM頸動脈粥樣硬化組血尿酸水平明顯高于T2DM非頸動脈粥樣硬化組(WMD=58.33，95%CI49.20～67.47，P<0.000 01)，見圖2。納入頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥0.9 mm 組各研究間有較高的異質性(χ2=42.18，P<0.000 01,I2=81%)，故采用隨機效應模型進行合并計算分析，結果顯示：T2DM頸動脈粥樣硬化組血尿酸水平明顯高于T2DM非頸動脈粥樣硬化組(WMD=73.87，95%CI57.89～89.86，P<0.000 01)，見圖3。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入文獻的基本信息(頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥1.0 mm組)

T2DM：2型糖尿病；-：無相關數據；CIMT：頸動脈內膜中層厚度

表2 納入文獻的基本信息(頸動脈粥樣硬化CIMT標準≥0.9 mm組)

T2DM：2型糖尿病；-：無相關數據；CIMT：頸動脈內膜中層厚度

圖2 血尿酸與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化關系的Meta分析森林圖(頸動脈內膜中層厚度≥1.0 mm組)

圖3 血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化關系的Meta分析森林圖(頸動脈內膜中層厚度≥0.9 mm組)

2.4 發表偏倚 漏斗圖對稱性較好，通過Begg′s秩檢驗(CIMT≥1.0 mm組，P=0.251；CIMT≥0.9 mm組，P=0.917)未發現顯著發表偏倚，說明存在的發表偏倚較小，可靠性較大。見圖4和圖5。

CIMT：頸動脈內膜中層厚度

CIMT：頸動脈內膜中層厚度

3 討 論

目前有關于血尿酸與動脈粥樣硬化的研究較多，但血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化的研究較少。本Meta分析以頸動脈中內膜厚度作為動脈粥樣硬化的指標，發現T2DM頸動脈粥樣硬化組血尿酸水平明顯高于T2DM非頸動脈粥樣硬化組，表明血尿酸與T2DM患者頸動脈粥樣硬化具有一定的相關性。

大部分學者對此持支持態度，但也有少部分相反的觀點。宋冰冰等[25]對86例T2DM患者血尿酸水平與CIMT關系的研究發現，血尿酸與頸動脈粥樣硬化有顯著相關性。趙含章等[26]對157例T2DM患者的研究發現血尿酸水平與動脈粥樣硬化密切相關，在糖尿病人群中，血尿酸水平可能促進動脈粥樣硬化的形成。Neogi等[27]開展的一項大型研究中發現，血尿酸與頸動脈粥樣硬化顯著相關，尤其是男性，與其作為心血管的危險因素類似。沈雅庭等[28]研究發現，頸動脈越窄，相對應的血尿酸水平越高，兩者呈明顯正相關。但姜濤等[29]研究發現，血尿酸與頸動脈粥樣硬化無明顯相關性，CIMT與年齡和胰島素抵抗密切相關。

關于T2DM患者中血尿酸導致頸動脈粥樣硬化的可能原因有以下幾點：①炎癥反應和脂質代謝異常為動脈粥樣硬化的重要條件，而血尿酸可以加重脂質代謝和炎癥反應；尿酸水平升高造成載脂蛋白和血脂異常代謝，使低密度脂蛋白膽固醇發生膽固醇過氧化，誘發炎癥反應[30]；②尿酸為弱酸性，其在血清中超過480 μmol/L時易結晶析出于血管壁，使血管內膜氧化應激和炎癥，造成內膜損害[31]；③高尿酸血癥可造成線粒體鈉鈣交換中鈣超負荷從而使內皮細胞功能失調[32]。上述原因表明血尿酸與動脈粥樣硬化有關。同時T2DM容易引起腎臟損傷，高尿酸血癥也容易影響腎功能，當腎臟損傷嚴重時，血尿酸排泄就會受到影響，導致體內血尿酸堆積，影響胰島細胞功能，從而加重糖尿病病情。

本研究最終納入18篇文獻均為中文文獻，均為病例對照研究，研究目的明確，病例來源清楚，研究方法恰當，糖尿病有統一準確的診斷標準，血尿酸的測量方法準確可靠，研究結果合理可信，符合納入要求，故所納入的文獻質量均較高。同時發表偏倚小，但由于不同文獻病例的性別、年齡以及基本排除標準有所不用，并且沒有符合納入的外文文獻，因此有必要開展更多設計嚴謹、大樣本、多中心的隨機對照試驗來佐證該結論。

綜上所述，血尿酸和T2DM患者頸動脈粥樣硬化密切相關，因此可以通過血尿酸的測定來輔助診斷和治療T2DM患者的頸動脈粥樣硬化，同時在T2DM患者中需加強對血尿酸水平控制，早期干預，從而預防和減緩頸動脈粥樣硬化的發生、發展。