ABO血型與鼻咽癌生存預后的相關性分析

李果 鄭榮輝 邱波 黃賴機 夏云飛

1廣州醫科大學附屬腫瘤醫院放療科（廣州510095）；2中山大學附屬腫瘤醫院放療科（廣州510060）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種發生在鼻咽上皮黏膜的惡性腫瘤［1］,是我國南方及東南亞國家最常診斷的惡性腫瘤之一［2］。放療后局部復發和遠處轉移仍是NPC患者治療的主要難題，尋找具有個體化特征的NPC預后因素，區分高危NPC患者是進行個體化治療的前提［3-5］。ABO血型是人類的內在屬性，大量的臨床和實驗數據表明，不同血型的患者會產生不同的生物學特征，O型血和非O型血在很多方面存在很大差異［6-7］。已有不少文獻報道過腫瘤的發生、發展及預后與ABO血型之間存在相關性［8］。如WOLPIN等［9］發現非O型血人群胰腺癌的發生率較高，分析原因考慮是由不同血型人群發生的與胰腺癌相關的遺傳變異的不同引起；BEN等［10］通過大規模回顧性分析發現在中國漢族人群中非O型血胰腺癌患者的腫瘤分期較O型血患者更晚，且預后更差；HANPRASERTPONG等［11］發現非O型血的接受宮頸癌根治術的早期宮頸癌患者的無局部復發生存比O型血患者差。目前血型對NPC患者預后的影響尚不完全清楚，因此本回顧性研究通過對398例接受根治性放療的NPC患者進行長期隨訪，嘗試探討ABO血型對NPC預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料隨機選取2002年6月1日至2003年10月31日間在中山大學腫瘤防治中心經病理確診且接受根治性放療的550例非轉移的初治NPC患者。全部550例NPC患者中，排除139例患者未進行血型測定患者，排除13例患者隨訪時間過短（＜6個月）患者，最終398例NPC患者被納入本研究統計分析。所有患者在放療前接受鼻咽和頸部CT或MR檢查，并接受胸腹部影像學檢查排除遠處轉移。使用常規體外血細胞凝集技術進行ABO血型測定。本研究根據國際癌癥控制聯盟/美國癌癥聯合委員會（UICC/AJCC）2009年發布的第7版分期標準對所有患者進行了重新分期；按病變的不同程度共分4期，從輕到重，分別為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期；并根據世界衛生組織（WHO）鼻咽癌分型對所有患者進行分型：WHOⅠ型，角化鱗狀細胞癌；WHOⅡ型，分化型非角化性癌；WHOⅢ型，未分化型非角化性癌。

1.2治療方法所有患者均接受了NPC的根治性放療。對于Ⅰ～Ⅱ期患者進行單純放療；對于Ⅲ～Ⅳ期患者，進行放療和化療聯合治療。患者接受了高能量6～8 MV X射線的連續分次放療。采用3種放射治療技術：（1）常規二維放療（2DRT）；（2）三維適形放射治療（3DCRT）；（3）調強放療（IMRT）。采用頭頸肩熱塑膜+標準頭枕固定。三維或調強放療定位均采用增強CT定位，層厚3～5 mm，掃描范圍上界為頭頂，下界為肩鎖關節下2 cm。放療靶區包括原發灶及相應的淋巴結引流區。對于原發腫瘤予以70～68 Gy的處方劑量，受累淋巴結予以66～68 Gy的處方劑量，CTV1高危區域予以60 Gy的處方劑量，CTV2預防區域予以54 Gy的處方劑量。常規二維放療和三維放療分35次給予，調強放療分31～32次給予。化療主要采用誘導化療和（或）同期化療。誘導化療采用PF方案，順鉑80～100 mg/m2第1天靜滴，氟尿嘧啶500～1 000 mg/m2第2～5天靜脈滴注，每3周1次；同期化療在放療的第1、22、43天給藥，采用單藥順鉑80～100 mg/m21天靜滴。

1.3隨訪隨訪開始時間為放射治療的開始日期，通過門診、電話、信件等方式進行隨訪。前3年每3個月進行1次隨訪，3年后間隔從6個月逐漸增加到1年。隨訪過程中記錄患者總生存（OS）、無局部復發生存（LRFS）、無遠處轉移生存（DMFS）等狀態。

1.4統計學方法應用SPSS 13.0統計軟件包進行統計分析。通過Kaplan-Meier方法和對數秩檢驗進行單變量生存比較，通過Cox比例風險模型進行多變量分析以確定存活的獨立預后因素。所有統計學檢驗均為雙側，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1患者的一般臨床特點及隨訪結果398例入組NPC患者的基本特征見表1。A、B、AB和O四種血型所占的比例分別為23.8%、30.7%、7.8%和37.7%。中位隨訪時間為83個月（3～98個月）。3年和5年隨訪率分別為96.5%和92.2%。3、5和7年的總生存率（OS）分別為78%、73%和62%；無局部復發生存率（LRFS）率分別為91%、88%和87%；無遠處轉移生存率（DMFS）率分別為87%、85%和83%。

表1 398例初治鼻咽癌患者的一般臨床特點Tab.1 Clinical characteristics of 398 patients of nasopharyngeal carcinoma

2.2單因素生存分析結果A、B、AB和O四種血型組患者的OS，LRFS和DMFS曲線見圖1。OS和DMFS曲線各組差異無統計學意義（圖1A，1B）；但LRFS曲線中四個血型組患者差異存在統計學意義（χ2=9.123，P=0.028，圖1C），其A、B、AB和O四個血型組的5年LRFS率分別為90%、92%、100%和82%。O型血患者的LRFS較非O型血患者差，5年LRFS率分別為82.0%和92%（χ2=7.235，P=0.007，圖2）。

圖1 A、B、AB和O四種血型患者生存曲線比較Fig.1 Survival curves comparison among four blood groups of A，B，AB and O

圖2 O型血與非O型血患者LRFS比較Fig.2 Comparison of local recurrence free survival between type O blood group and non-type O blood group

2.3 多因素生存分析結果多因素生存分析納入因素包括：腫瘤T分期（T3～T4 vs.T1～T2）、腫瘤N分期（N2～N3 vs.N0～N1）、年齡（＞46歲vs.≤46歲）和血型（O型vs.非O型）等因素，結果顯示：血型最終留在LRFS的COX回歸模型中（HR=2.431，P ＜0.05），而未能留在OS、DMFS的COX多因素回歸方程中。留在LRFS的COX回歸模型中除血型分組外，還包括T分期和年齡分組；留在OS的COX多因素模型中包括T分期、N分期和年齡分組；留在DMFS的COX模型中有N分期和年齡分組。見表2。

3 討論

從本研究的統計分析結果：在LRFS的單因素生存曲線中，O型血患者的LRFS最差，A型和B型的LRFS曲線非常接近，而全部31例AB型血患者無局部復發；在O型血和非O型血患者的單因素LRFS分析比較中這種差異更加明顯；多因素風險回歸模型提示：O型血是NPC復發的獨立影響因素。這些結果提示NPC患者的血型可能影響NPC的預后，O型血患者局部復發風險高。但BEN等［10］與HANPRASERTPONG等［11］卻分別在胰腺癌和早期宮頸癌患者中報道了與本研究截然相反的結果。其原因可能是上述兩項研究未涉及到放射治療，而本研究鼻咽癌病例首選放射治療，與先前研究在治療方式上存在本質差異。本研究發現O型血是鼻咽癌放療后局部復發的獨立危險因素，究其原因可能與O型血患者腫瘤的放射抗拒有關，真實情況有待深入研究確認。

表2 Cox比例風險回歸模型多因素分析影響鼻咽癌患者生存的獨立預后因素Tab.2 Multivariate analysis of local recurrence free survival by the Cox proportional hazards regression model

值得一提的是，有研究結果顯示血型為O的個體對某些感染因子的炎癥反應可能增加［12］。眾所周知，炎癥在腫瘤對放射線敏感性方面起著關鍵作用，持續和嚴重的炎癥通常與腫瘤的放射性抗拒相關，由此可能增加腫瘤復發的風險［13］。NPC是一種炎癥相關性的惡性腫瘤，EB病毒感染與NPC的發生、發展和預后密切相關［14-15］。最近，有研究發現EB病毒通過抑制p53介導的凋亡途徑或通過DNA-PK/AMPK信號通路抑制DNA損傷反應導致NPC的放射性抗拒，從而引起復發率的升高［16］。筆者就O型血、炎癥和NPC復發之間的關聯提出以下問題：O型血患者是否往往有更嚴重的炎癥，導致放射抗性，從而引起復發風險的增高？但是，由于本研究是回顧性的研究，并未能收集到足夠的NPC與炎癥相關的臨床指標，如NPC患者治療前中后的EB病毒DNA定量動態檢測結果。另外，鼻咽癌是一種與基因相關的腫瘤，不同血型患者腫瘤相關性遺傳變異之間的差異也可能影響鼻咽癌的預后和發展［17］，由于本研究是臨床性研究，無法分析不同血型與鼻咽癌相關的基因遺傳變異因素之間的相關性。因此，下一步需要同時開展前瞻性的臨床和基礎兩方面研究以明確血型與鼻咽癌復發相關的具體原因。

綜上所述，本研究發現患者血型影響鼻咽癌患者的無復發生存，O型血可能是鼻咽癌放療后局部復發的獨立危險因素，對此深入探索將可能為鼻咽癌放射增敏研究提供一種新的思路與方向。