老年非肌層浸潤性膀胱癌經尿道電切術后吉西他濱膀胱灌注的療效

江冰華 曹全富 馮慶興

1福建醫科大學附屬南平第一醫院泌尿外科（福建南平353000）；2陸軍軍醫大學第三附屬醫院泌尿外科（重慶400042）

膀胱癌是泌尿系最常見惡性腫瘤之一，其中70%～80%膀胱癌初發病例病理類型為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC），經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是治療NMIBC首選方法，但術后5年內腫瘤復發率高達30%～80%，且腫瘤復發是影響患者預后重要因素之一［1-2］。大部分復發病例發生在術后2年內［3］，其中30%～40%的病例伴有腫瘤惡性程度增加或浸潤能力增強［4］。TURBT術后聯合應用膀胱灌注治療可顯著降低腫瘤復發率，改善患者生存質量。本研究對102例TURBT后的NMIBC患者采用吉西他濱（gemcitabine，GEM）或吡柔比星膀胱灌注化療，術后均定期復查及隨訪，分析比較患者術后2年內復發情況、不良反應及生存質量。

1 資料與方法

1.1一般資料選取作者醫院泌尿外科自2013年2月至2016年2月收治年齡均＞60歲且術后病理確診為非肌層浸潤性膀胱癌的102例患者作為研究對象。將其隨機分為兩組，其中，觀察組男34例，女16例，平均年齡（66.09±5.52）歲；腫瘤單發29例，多發21例；最大腫瘤直徑＜2 cm共43例，≥2 cm共7例；腫瘤分級G1 28例，G2 18例，G3期4例。對照組男38例，女14例，平均年齡（66.31±6.06）歲；腫瘤單發30例，多發22例；最大腫瘤直徑＜2 cm共44例，≥2 cm共8例；腫瘤分級G1期 28例，G2期21例，G3期3例。

納入標準：（1）年齡＞60歲，術后病理證實為非肌層浸潤性膀胱癌；（2）無重要臟器（腦、心、肺、肝、腎）功能不全；（3）無原發血液系統疾病；（4）對化療藥物無過敏；（5）知情同意，均簽署《知情同意書》。

1.2治療方案兩組患者均先采用TURBT手術治療，術后24 h內開始進行膀胱灌注化療。觀察組采用吉西他濱膀胱灌注治療，將1 000 mg的吉西他濱溶于50 mL生理鹽水，會陰區消毒后留置尿管排空膀胱，注入上述藥物，然后用10 mL生理鹽水沖洗后夾閉尿管。患者分別取仰臥位、左側臥位、右側臥位及俯臥位各持續15 min，藥物在膀胱內保留至少1 h后排空膀胱，拔除尿管。對照組采用吡柔比星膀胱灌注治療，將30 mg的吡柔比星溶于30 mL 5%葡萄糖溶液中，同法留置尿管后注入化療藥物并夾閉尿管。患者分別取仰臥位、左側臥位、右側臥位及俯臥位各持續7～8 min，藥物在膀胱內保留至少30 min。兩組患者初期均每周治療1次，連續8周；后改為每月治療1次，直到術后2年。所有患者術后均隨訪至少2年，每3個月行血尿常規、肝腎功能、泌尿系超聲或膀胱鏡檢查1次。

1.3觀察指標兩組患者術后隨訪至少2年，記錄患者腫瘤復發情況、灌注化療不良反應發生率。在術前及術后6個月采用WHO推薦的生存質量測定量表簡表（QOL-BREF）進行生存質量評估，評分越高說明患者生存質量越好。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0對數據進行統計學處理。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床資料分析兩組患者年齡、性別、腫瘤數量、腫瘤大小及分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2復發率比較觀察組1年復發率為6.0%，2年復發率10.0%，2年內總復發率16.0%。均明顯低于對照組的11.5%、25.0%和36.5%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組復發率比較Tab.2 The recurrence rate of the two groups was compared 例（%）

2.3生存質量比較術前兩組生存質量評分差異無統計學意義（P＞0.05）；術后6個月兩組患者生存質量均顯著提高，差異具有統計學意義（P＜0.001）；且觀察組評分高于對照組（P＜0.001）。見表3。

表3 兩組生存質量比較Tab.3 Quality of life was compared between the two groups x±s,分

2.4 不良反應比較觀察組發生尿痛、血尿、尿頻等不良反應共有18例，總不良反應發生率為36.0%，顯著低于對照組的57.7%，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表4。

表4 治療后不良反應發生情況比較Tab.4 The incidence of adverse reactions after treatment was compared between the two groups 例（%）

3 討論

膀胱癌在我國泌尿系統惡性腫瘤中發病率位列第一，在西方國家發病率僅次于前列腺癌，并且隨年齡增長腫瘤發病率也隨之增加。其危險因素包括吸煙、職業暴露、某些醫學治療和遺傳易感性［5］。新發膀胱癌患者中NMIBC占70%～80%，TURBT是NMIBC首選治療方式，切除腫瘤標本同時可進行病理診斷、明確分期分級。同時TURBT操作簡便易學，通過人體自然腔道進入，手術損傷小，術后恢復快［6］。一般來講NMIBC預后良好，然而30%～80%患者5年內將可能發生腫瘤復發，其中1%～45%病例腫瘤進展侵襲肌層［7］。術后采用膀胱灌注化療或生物反應調節劑（卡介苗、干擾素等）可有效地防止NMIBC復發［8］。目前普遍認為TURBT聯合膀胱灌注是臨床治療NMIBC的最佳方案有學者［9］發現TURBT術后6～24 h內進行膀胱灌注化療，可以使腫瘤復發率降低40%。目前，用于膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的藥物主要分為兩類：（1）化療藥物，如GEM、絲裂霉素、吡柔比星及羥基喜樹堿等；（2）免疫調節劑，如卡介苗、干擾素、白細胞介素等［10］。國際上推薦TURBT術后給予卡介苗膀胱灌注治療，但卡介苗膀胱灌注治療時常出現嚴重的膀胱刺激癥狀，且其昂貴的價格限制了其在本地區的廣泛使用。GEM屬于脫氧胞苷類似物和核苷還原酶抑制劑，是嘧啶類抗代謝藥物，其可在腫瘤細胞內轉化為磷酸代謝產物，抑制腫瘤細胞DNA復制，發揮其細胞毒性抗腫瘤作用［11］。臨床研究證實GEM作為抗腫瘤藥物與其他化療藥物相比具有抗瘤譜廣、毒性反應相對低和其他化療藥物無交叉耐藥等優點［12］。GEM最早應用于治療胰腺癌和肺癌，近年來GEM主要用于終末期膀胱癌的靜脈化療，近期才開始應用于NMIBC的灌注化療［13］。灌注化療最常見不良反應為灌注所致膀胱局部刺激癥狀，主要是因為藥物透過膀胱黏膜下層血管而進入到血液中，從而對該處神經造成刺激所引起。吉西他濱的分子量為299 Da，低于常用的膀胱化療藥物如絲裂霉素和吡柔比星等，這可能使吉西他濱能夠穿透膀胱粘膜，在浸潤性膀胱癌的治療中發揮有益作用。并且吉西他濱脂溶性好，有助于滲透進入腫瘤細胞，在腫瘤細胞內迅速達到最大有效藥物濃度。同時這個分子量使吉西他濱不能在膀胱內完全吸收到達全身各系統［14］。張建軍等［15］研究表明TURBT術后GEM與吡柔比星膀胱灌注相比，GEM膀胱刺激癥狀和血尿的發生率明顯低于吡柔比星組。對于卡介苗治療失敗的患者給予GEM膀胱灌注治療同樣可以降低其術后復發率，與繼續應用卡介苗或絲裂霉素相比，GEM灌注化療組能夠更有效的預防復發，延長生存時間［16］。徐建平等［17］對NMIBC患者經TURBT后隨機分兩組，分別進行GEM或吡柔比星灌注，結果表明GEM和吡柔比星灌注后膀胱癌總復發率分別為15.5%和35.5%，差異有統計學意義（P＜0.05），這一結論與本研究一致。

本研究結果顯示，對于老年NMIBC患者TURBT術后采用GEM膀胱灌注化療效果優于吡柔比星，術后2年內腫瘤復發率顯著下降，不良反應發生率低，且患者生存質量更高。綜上所述，老年NMIBC患者采用TURBT聯合GEM灌注治療可有效預防腫瘤復發，無嚴重不良反應，并能有效提高患者生存質量，具有重要的臨床價值。