肝豆狀核變性的頭部磁共振量化及異常信號與臨床特點的關系

李愛萍 周香雪 蒲小勇 何榮興 李洵樺 梁秀齡

1廣東省東莞市人民醫院神經內科（廣東東莞523000）；中山大學附屬第一醫院東院2神經一科，4放射科（廣州510700）；3廣東省人民醫院泌尿外科，廣東省醫學科學院（廣州510080）；5中山大學附屬第一醫院神經內科（廣州510080）

肝豆狀核變性（Wilson disease，WD）是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。特征是銅藍蛋白合成不足以及膽道排銅障礙，銅在肝臟、腦部、角膜等多部位異常沉積［1］。目前最常用的評價腦部病變的影像學方法是磁共振（magnetic resonance image，MRI）。但是目前對于WD患者腦部MRI結果尚無有效量化評價方法，對于MRI結果與臨床的關系尚無統一認識。本研究探討了WD患者MRI量化評價的方法，對MRI表現與臨床癥狀關系進行了分析。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2007年7月至2018年6月中山大學附屬第一醫院東院神經科住院治療的WD患者60例。其中腦型40例，肝型20例。男33例，女27例，年齡（23±9）歲。入選病例均符合WD診斷標準［1］：銅藍蛋白＜ 0.2 g/L，24 h尿銅＞ 100 μg，角膜K-F環陽性，有陽性家族史。選取與患者年齡相匹配的健康志愿者20名。所有對象均簽署知情同意書，經醫院倫理委員會批準。

1.2方法對WD患者、正常對照組進行銅藍蛋白、血清銅、尿銅檢查。通過原子吸收分光光度計火焰法測定腦脊液銅、血清銅、尿銅。測定儀器為日立Z-5000原子吸收分光光度計。銅元素空心陰極燈波長為：324.9 nm，電流為：10 mA。對患者進行肝功能檢查。根據肝功能結果，對肝型患者進行肝功能Child分級。使用改良的Young量表［2］對腦型WD患者進行神經癥狀評分。

對所有患者進行頭部MRI檢查。根據SINHA等［3］對MRI異常信號的量化評定標準，在T2加權呈像上，將WD異常信號分為高信號和低信號兩種。由2位影像科醫生分別對蒼白球、殼核、尾狀核、丘腦、中腦、橋腦、延髓、小腦的高信號及低信號范圍及信號的程度進行評分。取各部位評分平均值。為避免主觀偏倚，量化評分的影像學醫生，對患者的臨床情況不知情。評分標準見表1、圖1。

表1 WD患者腦部MRIT2成像評分標準Tab.1 Brain MRI T2 imaging scoring standards of WD patients

圖1 WD患者MRIT2成像評分方法Fig.1 MRI T2 imaging scoring method for WD patients

1.3統計學方法用±s記錄檢查結果。WD患者與正常對照的影像學指標比較用t檢驗。肝、腦型患者指標比較用t檢驗。用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。

2 結果

2.1WD患者及正常對照臨床資料除血清銅、尿銅與正常對照比較差異有統計學意義外（P＜0.05），其他指標差異均無統計學意義，見表2。

表2 WD患者及正常對照的基本情況對比表Tab.2 Comparison of basic conditions of WD patients and normal controls

2.2WD患者影像學特點100%（40例）的腦型WD患者腦部MRI出現異常信號。其中蒼白球95%（38例），殼核100%（40例），尾狀核 90%（36例），丘腦60%（24例），中腦55%（22例），橋腦40%（16例），延髓0例，小腦12.5%（5例），皮質5%（2例），白質2.5%（1例），胼胝體2.5%（1例），腦萎縮95%（38例）。

80%（16例）的肝型WD患者腦部MRI出現異常信號。其中蒼白球70%（14例），殼核70%（14例），尾狀核70%（14例），丘腦30%（6例），中腦20%（4例），橋腦10%（2例），延髓0例，小腦0例，皮質0例，白質0例，胼胝體0例，腦萎縮20%（4例）。腦型WD患者腦部影像學異常率高于肝型（t=3.403，P=0.022）。

WD患者MRIT2成像評分結果見表3。腦型WD患者，MRI T2成像上，蒼白球、中腦黑質、紅核以低信號為主；尾狀核、橋腦、小腦以高信號為主；殼核、丘腦表現為高低混雜信號。肝型WD患者，蒼白球、黑質、殼核以低信號為主；尾狀核、橋腦、丘腦可見高低混雜信號（圖2）。

腦型WD尾狀核、丘腦、小腦、中腦、腦橋高信號范圍高于肝型患者（P=0.024、0.033、0.210、0.036、0.019），程度高于肝型患者（P=0.038、0.044、0.037、0.043、0.020），腦型殼核高信號程度高于肝型（P=0.021）；腦型WD丘腦低信號范圍及程度高于肝型（P=0.001、0.035）；殼核低信號程度高于肝型（P=0.017）。

37例腦型WD患者神經癥狀左右不對稱。20例患者腦部病灶左右不對稱。是否出現影像學病灶不對稱與是否出現神經癥狀左右不對稱無相關性（P=0.170）。

表3 WD患者MRI T2成像評分Tab.3 MRI T2 imaging scores of WD patients ±s

表3 WD患者MRI T2成像評分Tab.3 MRI T2 imaging scores of WD patients ±s

注：與肝型患者比較，*P＜0.05

蒼白球腦型肝型尾狀核腦型肝型殼核腦型肝型丘腦腦型肝型小腦腦型肝型中腦腦型肝型腦橋腦型肝型高信號得分范圍0.98±0.36 0.89±0.12 2.69±0.23*0.77±0.20 2.79±0.16 2.38±0.14 2.05±0.24*0.40±0.12 0.22±0.29*0 1.21±0.19*0 2.06±0.47*0.54±0.12程度0.82±0.40 0.57±0.22 2.03±0.62*0.62±0.11 2.26±0.59*1.12±0.06 2.19±0.77*0.64±0.22 0.69±0.44*0 1.27±0.21*0 1.39±0.37*0.30±0.05低信號得分范圍2.41±0.33 2.36±0.49 0.32±0.10 0.37±0.20 1.77±0.32 1.74±0.37 1.67±0.55*1.05±0.38 0 0 1.06±0.27 0.99±0.32 0.19±0.11 0.24±0.37程度2.23±0.44 2.19±0.32 0.47±0.09 0.32±0.11 1.36±0.12*0.99±0.39 1.49±0.32*0.52±0.66 0 0 2.14±0.32 2.01±0.42 0.23±0.05 0.37±0.20

2.3臨床癥狀和影像學評分關系神經系統癥狀總分與影像學總分、T2高信號范圍及程度總分、T2低信號范圍及程度總分無明顯相關性。言語清晰度得分與殼核高信號范圍、殼核高信號程度得分呈正相關（r=0.379、0.387，P=0.047、0.042）。共濟失調的程度得分和小腦高信號程度得分呈正相關（r=0.313，P=0.042）。震顫程度得分和丘腦高信號范圍、高信號程度得分呈正比（r=0.372、0.337，P=0.034、0.039）。影像學總分、高信號得分、低信號得分與治療前血清銅無相關性，與尿銅量無相關性。肝型患者頭部影像學總分、高信號得分、低信號得分與肝功能等級無相關性。中腦T2高信號程度得分與年齡呈正相關（t=0.494，P=0.042）；橋腦T2高信號程度得分與年齡呈正相關（t=0.628，P=0.022）。

圖2 腦、肝型WD患者腦部MRI成像Fig.2 Brain MRI imaging of brain and liver type WD patients

3 討論

WD是一種銅代謝障礙疾病，其臨床癥狀與銅在不同器官沉積有關。由于銅在腦部沉積，逐漸損傷神經元，導致神經癥狀出現。WD最常用的頭部影像學檢查方法是MRI。但是目前缺少量化評價MR嚴重程度的方法。且WD患者的MR的受損部位與嚴重程度，是否能反映臨床癥狀，尚無統一認識。該研究主要探討量化評價WD患者腦部MR的方法，研究腦部影像學損傷部位和嚴重程度與臨床的關系。

目前認為WD病變信號可分為3類：第一種是T1低信號，T2高信號；第二種是T1高信號，第三種是T1低信號，T2低信號。銅的沉積是影響影像學的重要因素。銅導致受累器官局部磁力線扭曲而形成磁場梯度，出現T1、T2低信號的順磁性效應。銅異常沉積引起局部腦組織缺血、水腫，神經元變性，脫髓鞘改變，甚至出現不可逆的神經元損傷、壞死、囊變或空洞形成，膠質細胞增生，從而引起T1低信號、T2高信號。銅沉積與細胞損傷對T2圖像有相反的影響。銅沉積和腦組織病理變化同時存在，則可在T2上造成高、低混雜信號。而對T1圖像而言，二者的作用是協同的，即共同使T1圖像信號更低［5］。第一種信號類型為最常見，可發生在基底節、丘腦。機制是由于銅的沉積導致神經元非炎性變性和壞死伴水腫、膠質細胞增生所致。第二種病變信號主要發生在蒼白球，WD合并肝功能衰竭患者可出現這種信號，可能門體靜脈分流后，結合有順磁效應的毒物聚積在病變部位。第三種異常信號主要發生在基底節，是由于銅在腦組織中的聚積，其順磁作用超過了水腫和膠質化所造成［4-7］。在本研究中，只發現T1低信號、T2低信號和T1低信號、T2高信號兩種類型。其機制分別是銅的沉積和腦組織的損傷。這兩種類型可能是反映銅沉積到組織損傷的兩個階段。這也提示可以通過T2的信號高低來反映疾病的病理階段。本研究沒有發現T1高信號，其原因可能是入選的WD患者肝功能尚未達到肝衰竭水平。MR的T2成像上，可以根據高、低信號，來分析WD患者金屬沉積或者神經損傷的不同病理生理過程。因此，本研究根據SINHA等［3］對MRI異常信號的量化評定標準，在T2加權呈像上，將WD異常信號分為高信號和低信號兩種。對WD腦部核團的高信號及低信號范圍及信號的程度分別進行評分。這種方法，可以更好地區別和量化WD患者腦部核團金屬沉積、以及神經損傷的范圍和程度。

本研究發現，WD患者蒼白球、黑質等部位以T2低信號為主，提示這些部位以銅沉積為主。尾狀核、橋腦、小腦等核團以高信號為主，提示這些部位神經損傷明顯。殼核、丘腦表現為高低混雜信號，提示同時存在銅沉積和神經損傷同時存在。這種核團金屬累積與神經損傷程度的不均勻性，提示了銅在沉積的過程中，有一定的選擇性，不同的核團金屬沉積程度不同。該結論在WD動物模型TX鼠的腦部病理學研究中，已經證實［8-10］。另外，不同核團對銅沉積的耐受性可能不同。蒼白球、黑質等部位，有明顯金屬沉積，但神經組織損傷程度較輕，可能與這些核團對金屬沉積損傷耐受性較好。而尾狀核、橋腦、小腦等部位，對金屬沉積損傷的耐受性差，是容易出現T2高信號的原因。具體機制尚需要進一步研究。而肝型WD患者，腦部T2成像異常信號主要以低信號為主，且核團高信號的范圍和程度明顯低于腦型患者。提示肝型WD患者腦部以銅沉積為主，神經損傷不如腦型患者明顯。該結論筆者通過磁敏感成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）的研究，同樣得到證實［9］。腦部病理改變以金屬沉積為主，而神經損傷不明顯，這可能是肝型患者未出現神經癥狀的原因。

本研究發現，WD腦部影像學異常的比例很高。所有腦型、80%肝型患者有腦部異常信號，高于既往報道。同時筆者發現，肝型患者的頭部異常信號比例低于腦型，可能是肝型患者無明顯神經癥狀的原因。WD病變范圍廣泛，幾乎所有區域的灰白質都可受累，以皮層下灰質核團多見，病灶多雙側對稱。既往報道［11］，病灶分布為丘腦50%、殼核40%、蒼白球41%、中腦75%、橋腦82%、小腦50%。本研究中，WD頭部影像學異常的比例與既往報道有差異，最普遍累及的依次是殼核、蒼白球、尾狀核、丘腦。異常信號分布存在差異的原因，可能與不同研究入組患者的年齡、病程有差異，也不能排除中國WD患者基因突變類型不同導致的腦部損傷部位差異。同時本研究發現WD腦干受累比例很高，其中以中腦、橋腦多見，未見延髓異常。其中中腦異常信號多位于黑質、中腦背蓋，腦橋異常病灶多位于背蓋部。小腦病灶較少。腦干異常信號主要集中在被蓋部，而腹側部較少累積，提示金屬沉積和神經損傷較少累及錐體束。這與臨床上WD患者較少出現錐體束征的現象是吻合的。其他較少見的病灶可見于皮層、皮層下白質、胼胝體。WD異常信號主要集中在皮層下核團，而白質和胼胝體異常信號較少見。提示金屬沉積以皮層下灰質核團為主，而白質的金屬沉積和神經損傷相對較少，同樣證實了WD患者銅沉積的選擇性。筆者在動物實驗中證實，皮層和皮層下白質的金屬含量低于皮層下核團，與影像學發現吻合［8-10］。筆者發現，很多WD患者的神經癥狀如肌張力增高，可出現左右不對稱的情況。少部分WD患者頭部影像學也出現不對稱的情況。但是我們并沒有發現腦部MR核團損傷的不對稱，與神經癥狀不對稱的相關性。WD患者神經癥狀的不對稱，難以用MRI上核團損傷的不對稱來解釋。筆者既往通過彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究發現，WD患者神經癥狀的不對稱，可能是由核團之間聯系纖維損傷的不對稱性造成的［8］。

有學者報道WD腦萎縮的發生率為88.9%［12］。彌漫性腦萎縮較局限性腦萎縮常見［13］。有研究［14］認為，腦萎縮發生率與神經癥狀有無有關，有神經癥狀的WD患者的腦萎縮發生率為68%，無癥狀者則為6%。筆者的研究同樣發現WD患者腦萎縮出現比率較高，其原因可能是銅在皮層的廣泛沉積。腦型WD患者腦萎縮發生率高于肝型。筆者既往的研究發現，皮層銅沉積與腦萎縮，在臨床上可能導致WD患者出現較普遍的精神癥狀，如輕度認知功能下降，興奮甚至躁狂等情感障礙，少部分患者還可能出現幻覺、妄想等思維障礙［8］。

目前對于MRI異常信號和病程的關系尚無統一認識。部分學者認為，MRI表現與病程無相關性［15-17］。也有研究發現，腦萎縮與病程有關［14］。筆者發現，部分腦部異常信號尤其是高信號程度與病程有關，提示神經損傷和銅的沉積時間有一定關系。

WD影像學變化與神經系統臨床表現嚴重程度相關性意見不統一。部分學者認為WD腦部病變分布與臨床表現無相關性，并報道10.5%的WD患者有神經系統癥狀而腦部MRI表現正常［18］。臨床上也發現腦型WD患者經排銅治療后，神經癥狀好轉，但影像學上卻未見到明顯變化的情況。而有學者認為癥狀與影像學之間存在相關性［19-20］。有研究認為震顫與殼核、丘腦外側核及黑質病變有關，小腦齒狀核及中腦被蓋區病灶也可表現為震顫。肌張力高和運動遲緩與殼核病變有關，構音障礙與殼核及尾狀核病變有關，共濟失調與小腦、橋腦基底部及丘腦病變有關，舞蹈癥與尾狀核病變有關［19-20］。本研究發現，某些神經癥狀評分與腦部核團高信號評分有一定相關性，而未發現神經癥狀與低信號評分的相關性。說明WD神經癥狀與特定部位的神經損傷有關，而不是由銅沉積直接引起的。這可以幫助探討神經癥狀出現的機制。本研究提示，殼核損傷與語言障礙有關，而震顫丘腦損傷關系密切。但筆者同時發現，并不是所有神經癥狀的類型和嚴重程度，與核團異常信號的范圍或嚴重程度得分有相關性。提示神經癥狀的類型和嚴重程度，并不能完全用核團金屬沉積和損傷程度來解釋。筆者通過DTI、SWI等研究發現［9-10］，神經癥狀的出現，是核團和核團之間聯系纖維損傷的共同結果。同時，MRI量化評分結果，可以評價WD患者腦部病理學階段和程度，但不能準確反映WD患者臨床癥狀類型和嚴重程度。

綜上所述，WD頭部影像學異常的比例較既往報道高，累及廣泛。WD的異常信號主要有T2高信號和T2低信號兩種，分別與細胞損傷和銅的沉積有關。筆者通過對T2高、低異常信號的范圍和程度評分的方法，可以分別量化評價WD患者腦部銅沉積、神經損傷的程度。通過MRI量化評價，可以反應WD患者腦部病理學階段和程度，但并不能準確反映患者臨床癥狀類型和嚴重程度。WD患者的神經癥狀與特定核團的神經損傷有關。