鹽酸坦洛新和COX-2抑制劑治療前列腺增生癥患者下尿路癥狀的臨床研究

董曉飛 白 強

1.浙江省安吉縣人民醫(yī)院泌尿外科（浙江安吉 313300）2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院泌尿外科

前列腺增生 （benign prostatic hyperplasia,BPH）是引起老年男性下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms,LUTS）的主要原因之一。而LUTS的嚴重程度與生活質(zhì)量密切相關(guān)。藥物在前列腺增生癥治療中起到重要作用。目前治療BPH的基本藥物是α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑。其中α受體阻滯劑起效較快，針對的是緩解LUTS癥狀。

有證據(jù)顯示慢性炎癥對前列腺增發(fā)生發(fā)展起著關(guān)鍵性作用[1,2]。大多數(shù)前列腺增生切除的標本中含有較多的炎性細胞浸潤，且LUTS癥狀的嚴重程度與炎癥的程度具有相關(guān)性[3]。一氧化氮合成酶（nitric-oxidesynthase，NOS）和環(huán)氧化酶 -2（Cyclooxygenase，COX-2）介導的氧化應(yīng)激效應(yīng)會導致前列腺組織中大量炎性細胞浸潤，這些細胞和前列腺基質(zhì)、上皮細胞產(chǎn)生大量炎性因子，參與BPH的病理生理過程[4,5]。由于作為催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶之一的COX-2參與了BPH的炎癥反應(yīng)。因此，抑制COX-2的活性。有可能會改善BPH患者的癥狀，提高生活質(zhì)量。因此，本研究采用聯(lián)合α受體阻滯劑和COX-2抑制劑來短期治療有癥狀的BPH，并與單用α受體阻滯劑作比較，以觀察COX-2抑制劑能否增強α受體阻滯劑的效果。

資料與方法

一、一般資料

選取2010年3月至2017年9月新華院泌尿外科門診伴有LUTS癥狀的老年男性BPH患者110例為本研究對象。入選標準為：年齡為50至80歲之間；腹部B超顯示前列腺體積增大；最大尿流率（maximum urinary flow rate，Qmax）≥5 mL/s 以及≤15 mL/s；IPSS（InternationalProstate Symptom Score）評分≥12，OABSS（overactive bladder symptom Score）＞8；TPSA 值＜4 ng/mL。排除標準為：有過下尿路手術(shù)史；下尿路腫瘤、尿道狹窄、巨大膀胱憩室、膀胱結(jié)石、尿潴留發(fā)生頻率超過兩次以及神經(jīng)源性膀胱病史者；患有影響下尿路功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾患者；殘余尿＞200mL；有外科干預(yù)指征或有嚴重心、肝、肺、腎功能不全者；在治療前4周內(nèi)用過其他治療前列腺增生藥物。

二、治療方法

入選患者均為自愿參加研究，簽署了知情同意書。隨機分成治療組和對照組，每組55例，治療組服用鹽酸坦洛新（生產(chǎn)廠家：浙江海力生制藥有限公司，國藥準字號：H20020623，規(guī)格：0.2mg×14 粒，0.2mg/d）和塞來昔布（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，國藥準字號：J20120063，規(guī)格：0.2g×6 粒，200mg/d），對照組只服用鹽酸坦洛新（0.2mg/d），共八周時間。治療前，每四周檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、和肝腎功能。每兩周門診隨訪，并記錄不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計學方法

計量數(shù)據(jù)用以均數(shù)±標準差表示,運用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件,采用t檢驗、卡方檢驗對計量數(shù)據(jù)和計數(shù)資料分別進行統(tǒng)計分析，P＜0.05為差異視為統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

入選患者平均年齡 （63±5.9）歲，治療組年齡（65.4±6.2）歲，對照組年齡（61.5±7.6）歲。 兩組年齡差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組病程為（23.0±22.6）月，對照組病程為（24.8±15.9）月，兩組病程差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 治療前兩組 IPSS 評分、Qmax、前列腺體積、殘余尿、血清前列腺特異性抗原（prostat ic specific antigen,PSA）和OABSS差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05,見表1），具有可比性。

由表1可見，治療后，兩組的前列腺體積、PSA值與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但殘余尿、總IPSS評分以及儲尿期IPSS評分、排尿期IPSS評分，以及OABSS評分都顯著下降，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組的Qmax也都明顯增高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

治療后兩組相比較顯示：治療組殘余尿量從（63.3±51.5）mL 降低為（25.0±26.2）mL，差異具統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 此外，總 IPSS、儲尿期 IPSS、排尿期IPSS和OABSS評分改善程度也都優(yōu)于單一藥物的對照組（P＜0.05），說明聯(lián)合用藥對減輕癥狀效果更為明顯。

表1 兩組治療前后各項指標比較（x±s）

討 論

BPH引起LUTS的原因較為復(fù)雜，不僅與前列腺對尿道、膀胱出口的機械性和動力性壓迫有關(guān)，局部的慢性炎癥也可能參與LUTS的發(fā)生、發(fā)展。有研究顯示血液中C反應(yīng)蛋白濃度與BPH患者的儲尿期癥狀存在明顯的線性關(guān)系[6]，盡管C反應(yīng)蛋白是由肝臟合成并釋放到血液中，但血液中C反應(yīng)蛋白可視為反映其他器官慢性炎癥的非特異性指標。Tyagi等也發(fā)現(xiàn)膀胱過度活動癥（Overactive bladder，OAB）患者尿液中多項炎性因子水平，與無OAB的對照者相比，明顯增高[7]。此外，組織學研究中也發(fā)現(xiàn)增生的前列腺組織中普遍存在較多炎性細胞浸潤[8]。上述的研究提示慢性炎癥可能是LUTS，尤其是儲尿期癥狀的病理生理原因之一。

環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,COX）是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶之一，目前發(fā)現(xiàn)有COX-1和COX-2同工酶。COX-2在正常組織細胞內(nèi)的活性極低，當細胞受到炎癥刺激時，其在炎癥細胞中的表達水平可升高至正常水平的10～80倍，引起局部的前列腺素含量明顯增加，從而導致炎癥反應(yīng)和組織損傷。增生的前列腺中含有較多的平滑肌細胞，前列腺素對平滑肌細胞的生長和功能維持起著中重要作用。因此有專家提出抑制COX-2表達或功能可能有助于治療BPH[9]。另外，膀胱出口梗阻的動物模型中，膀胱組織內(nèi)前列腺素和COX-2的表達均明顯增加；當使用COX-2選擇性抑制劑時，出口梗阻造成的膀胱形態(tài)改變能部分逆轉(zhuǎn)[10,11]。因此，使用COX-2選擇性抑制劑來抑制前列腺和膀胱組織的炎癥反應(yīng)，有可能減輕LUTS，改善BPH患者的生活質(zhì)量。

目前治療BPH的基本藥物是α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑。這其中α受體阻滯劑起效較快，針對是緩解LUTS癥狀。而5α還原酶抑制劑需要服用較長一個時期才能達到減少前列腺體積效果。因此，本課題研究了聯(lián)合使用α受體阻滯劑和COX-2選擇性抑制劑的短期效果，并與α受體阻滯劑單獨使用作比較。我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過8周的治療后，與治療前相比，兩組患者Qmax、總的IPSS評分、排尿期和儲尿期的IPSS評分、OABSS評分都有明顯改善，提示患者的排尿通暢、LUST癥狀得到緩解。但對照組的殘余尿量與治療前無顯著差別，聯(lián)合用藥組的殘余尿量治療后明顯減少。兩組之間相比，Qmax無明顯差別。 但殘余尿量、IPSS評分、排尿期和儲尿期的IPSS評分、OABSS評分，聯(lián)合用藥組改善的更為顯著，治療效果優(yōu)于單獨使用α抑制劑的患者。這說明前列腺和或膀胱的炎癥可能參與了BPH患者的LUTS發(fā)生和發(fā)展。當COX-2抑制劑的加入，抑制炎癥后，LUTS得到更為顯著控制，膀胱功能也得恢復(fù)。LUTS對生活質(zhì)量影響較大，雖然本研究沒有評估生活質(zhì)量的變化，但有理想相信，治療組的患者生活質(zhì)量也應(yīng)該明顯提高。

最新的一項研究發(fā)現(xiàn)雖然5α還原酶抑制劑度他雄胺能刺激前列腺上皮細胞會過度表達雌激素受體（estrogen receptor，ERβ）來誘導前列腺上皮細胞凋亡，從而減少增生的前列腺體積，但COX-2的活化會減少ERβ表達，從而減弱5α還原酶的作用[12]。當抑制COX-2活性或減少其表達時，度他雄胺的凋亡作用得到增強。度他雄胺能同時抑制5α還原酶1和2。這項研究還發(fā)現(xiàn)另一種5α還原酶非那雄胺則無上述效應(yīng)。非那雄胺只能抑制5α還原酶2。這可能部分解釋了另一項研究結(jié)論[13]。Di Silverio等人使用COX-2抑制劑羅非昔布和非那雄胺治療前列腺增生，短期效果明顯，但長期效果與單用非那雄胺無顯著差異。因此，長期服用度他雄胺和COX-2抑制劑是否具有更好的治療效果，值得研究。

本實驗亦發(fā)現(xiàn)BPH患者服用COX-2抑制劑方便，且安全，并未發(fā)生出血、嚴重的胃腸道反應(yīng)等嚴重并發(fā)癥導致停藥事件。但本研究實驗對象數(shù)量較少,時間不長，相對降低了實驗安全可信性。總之,α受體阻滯劑和COX-2抑制劑聯(lián)合治療BPH安全、有效,對PSA影響小，值得臨床應(yīng)用。