唑來膦酸聯合碳酸鈣D3及阿法骨化醇對老年高血壓合并骨質疏松患者血清CTX、PINP、OC及炎癥因子的影響

陳宇寧 魏鵬 丁怡 俞劍

(1蘇州大學附屬第三醫院老年科，江蘇 常州 213000；2東南大學附屬徐州醫院心內科)

骨質疏松(OP)是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統疾病〔1〕。目前該病最為常用的治療方案為基礎鈣劑及阿法骨化醇聯合抑制骨吸收的藥物，而唑來膦酸作為第三代雙膦酸鹽類藥物，是臨床應用最為廣泛的抑制骨吸收的藥物〔2〕。老年OP患者體內的炎癥因子水平增高，尤以白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α增高最為常見，這些炎癥因子參與了老年人骨代謝的調節〔3，4〕。研究提示，老年人高血壓與OP之間存在密切相關性〔5〕，然而國內外對于唑來膦酸如何改善高血壓合并OP患者的血清炎癥因子及骨轉換狀況尚未見文獻報道。本文主要觀察唑來膦酸聯合碳酸鈣D3及阿法骨化醇治療高血壓合并OP患者體內炎癥因子及骨轉換標記物的變化情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年1月至2017年12月蘇州大學附屬第三醫院收治的高血壓合并OP的患者110例作為研究對象，采用隨機數字表法，將研究對象隨機分為對照組(n=55)及治療組(n=55)。兩組年齡、絕經女性比例、高血壓病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。病例排除標準：繼發性OP者；有嚴重肝腎系統、造血系統的原發性疾病者；近1年內采用激素替代治療或使用雷洛昔芬、降鈣素治療者。本研究患者自愿參加，入選病例均簽署知情同意書，本研究經過醫院醫學倫理委員會審核并且批準。

表1 兩組一般情況比較

1.2 診斷標準 根據2018年中國高血壓防治指南：高血壓定義為在未服用抗高血壓藥物情況下收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；若患者既往有高血壓史，目前正服用抗高血壓藥物，即使血壓已低于140/90 mmHg仍診斷為高血壓。根據2017年原發性OP診療指南，使用美國雙能X線骨密度儀測量，當骨密度測定T值<-2.5時臨床確診為OP。

1.3 研究方法 對照組：每天口服碳酸鈣D3 600 mg(每片含鈣600 mg和維生素D3 125 IU，批準文號：國藥準字H10950029)及阿法骨化醇0.25 μg(批準文號：國藥準字J20030092)。治療組：在對照組用藥基礎上，給予唑來膦酸注射液5 mg(規格為100 ml:5 mg，批準文號：進口藥品注冊證號H20160662)，靜脈滴注1次。

1.4 觀察指標 ①生化指標的比較：各組患者空腹采集靜脈血3 ml，4 000 r/min離心5 min后取上清，采用美國貝克曼公司的全自動生化分析儀分別檢測治療前及治療1年后血鈣、血磷、腎功能(血尿素、血肌酐)的變化情況。②觀察不良反應：觀察治療組患者使用唑來膦酸注射液，在輸液過程中及輸液后有無過敏、發熱、惡心嘔吐、心悸、胸悶等不良反應發生。③各組骨密度的比較：采用雙能X線骨密度測量儀(美國Hologic Discover公司)分別檢測兩組患者治療前及治療1年后，腰椎(L1～L4)、股骨頸(Neck)、股骨大轉子(Torch)骨密度值的變化情況，并對骨質增生骨密度進行修正。由同1位技術人員進行治療前和治療后的骨密度操作。④骨轉換標記物的比較：患者空腹采集靜脈血3 ml，離心取上清后，采用電化學發光法分別檢測兩組患者治療前及治療1年后血清Ⅰ型膠原交聯C端肽(CTX)、Ⅰ型原膠原N端前肽(PINP)、骨鈣素(OC)的變化，試劑盒購于羅氏公司。⑤血清炎癥因子的比較：空腹采集靜脈血3 ml，離心取上清后，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測兩組患者治療前及治療1年后的TNF-α、IL-6變化情況，試劑盒購于R&D Systems公司。

1.5 統計學分析 采用SPSS18.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1 治療前后生化指標比較 兩組治療前及治療后血尿素、血肌酐、血鈣、血磷比較均無顯著差異(P>0.05)。見表2。

2.2 治療前后血清炎癥因子TNF-α、IL-6的比較 兩組治療前血清TNF-α、IL-6比較均無顯著差異(P>0.05)。對照組治療后血TNF-α、IL-6稍有下降，但與治療前相比無統計學差異(P>0.05)。治療組治療后血TNF-α、IL-6水平均明顯下降，與治療前及對照組相比差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組生化指標及血清炎癥因子水平的比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

2.3 治療組使用唑來膦酸后不良反應觀察 治療組有19例(34.5%)在靜滴唑來膦酸后3 d內出現發熱、流感樣癥狀(寒戰、鼻塞、流涕等)、關節痛、肌痛、頭痛等，應用非甾體類藥物后，癥狀在隨后2～5 d內可自行緩解。此外治療組未發生腎功能惡化、下頜骨壞死、惡性心律失常等嚴重不良反應。

2.4 治療前后骨密度比較 兩組治療前各部位骨密度比較均無顯著差異(P>0.05)。對照組治療后各部位骨密度值稍有增加，但與治療前相比無統計學差異(P>0.05)。治療組治療后各部位骨密度均明顯高于對照組及本組治療前(P<0.05)，見表3。

表3 兩組各部位骨密度比較

2.5 兩組治療前后骨轉換標記物的比較 兩組治療前各項骨轉換標記物比較均無顯著差異(P>0.05)。對照組治療后血PINP、OC稍有上升，但與治療前相比無統計學差異(P>0.05)。治療組治療后血CTX水平明顯下降，與治療前及對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)。治療組治療后血PINP、OC水平有所上升，但與治療前相比無明顯差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組骨轉換標志物比較

3 討 論

OP治療的目的是緩解骨痛癥狀，提高骨密度，進而減少骨折發生的風險〔6〕。目前公認的骨密度測定方法是雙能X線骨密度測量，其檢測值可作為OP診斷的金標準〔7〕。但其不能早期發現OP，亦不能及早反映體內骨轉換的變化情況，因此對評價治療藥物的療效存在很大局限。

高血壓和OP是老年人最為常見的兩種疾病，有報道發現老年人高血壓與OP之間存在密切相關性。Paik等〔5〕研究發現，年齡50歲以上的婦女若合并高血壓，其股骨頸的骨密度值明顯低于未合并高血壓組。Van Ballegooijen等〔8〕的研究結果提示，高血壓患者體內存在著明顯的骨轉換指標異常。Kim等〔9〕的研究結果表明，高血壓患者體內，各項炎癥因子的表達均明顯增加，且炎癥因子與血壓變異率存在密切相關性。

炎癥因子是一類在炎癥過程中主要由免疫細胞分泌的，高活性、多功能的小分子蛋白質，其可以積極參與炎癥反應〔10〕。TNF-a是由激活的單核巨噬細胞分泌的一種具有廣泛生物學功能的多肽類細胞因子。血液循環中TNF-a系統的激活程度明顯與收縮壓和舒張壓相關，其在高血壓神經內分泌激活、血管內皮損傷等過程中均起到重要作用〔11〕。IL-6是一種由T 細胞、內皮細胞分泌的多效細胞因子，具有致炎效應及細胞保護功能等多種生理學效應〔12〕。本研究結果顯示，治療組使用唑來膦酸，TNF-及IL-6均顯著降低，提示唑來膦酸有一定的抗炎作用。

骨轉換標志物是骨組織本身的代謝產物，可以有效反映機體短期內骨轉換的水平，且其反映骨轉換的變化比監測到的骨密度變化提前6個月以上〔13〕。因此檢測骨轉換標志物的變化有利于OP治療藥物的選擇及評估治療效果〔14〕。CTX是Ⅰ型膠原分解片段在骨成熟過程中分解而成，它可以非常敏感地反映破骨細胞的活性，是反映骨吸收的特異性指標〔15〕。本研究結果顯示，治療組用藥1年后CTX水平明顯降低，提示用藥1年后破骨細胞活性被明顯抑制。

OC及PINP均是非特異性膠原蛋白，主要由成骨細胞產生，其大部分沉積在骨基質中，當骨基質降解時，大量的OC及PINP會進入血液循環中，因此測定血液中OC及PINP的含量可以較好地反映成骨細胞的活性〔16,17〕。本研究結果顯示，治療組使用唑來膦酸1年后，OC及PINP均有所增加，提示隨著用藥時間的延長，治療組成骨細胞的活性有所增強，但差異并不顯著。唑來膦酸聯合碳酸鈣D3及阿法骨化醇對破骨細胞的抑制作用極為明顯，但對成骨細胞僅有部分影響。

目前臨床上治療OP的雙膦酸鹽類藥物較多，但口服雙膦酸鹽類藥胃腸道反應較大，且部分患者服藥后不能堅持直立30 min，故靜脈使用唑來膦酸需要患者具有較高的耐受性和依從性〔18〕。唑來膦酸是第3代雙膦酸鹽類藥物，在臨床上被廣泛用于治療OP且療效顯著〔19〕。其注射后可迅速分布于全身骨骼，當進入破骨細胞后，可以抑制甲羥戊酸通路，抑制細胞內合成結構蛋白所必需的法尼基焦磷酸合成酶(FPP)的活性，從而導致破骨細胞的加速凋亡〔20〕。此外，其可以抑制破骨細胞介導的骨吸收，進一步發揮抗OP的作用〔21〕。與其他雙膦酸鹽相比，唑來膦酸靜脈給藥后，生物利用度高，半衰期長，1年僅需使用1次，提高了患者對藥物使用的依從性〔22〕。本研究結果亦表明：與對照組相比，治療組使用唑來膦酸1年后，各部位的骨密度、骨吸收標志物CTX及炎癥指標均得以明顯改善，提示臨床應用唑來膦酸聯合碳酸鈣D3及阿法骨化醇治療高血壓合并OP療效非常顯著。

綜上，對于高血壓合并OP的患者，唑來膦酸聯合碳酸鈣D3及阿法骨化醇的治療方案，主要通過抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收，減少炎癥因子的表達，從而減少骨量丟失，增加骨密度。因此，聯合進行血液循環中炎癥因子及骨轉換標記物的監測，可以更好地評估抗OP藥物的療效。