體檢人群新發腦出血相關危險因素分析
——一項來自社區的觀察性研究

王丹丹，王安心，張倩，張怡君，趙性泉

腦出血是神經科常見的危重癥之一，較腦梗死而言有更高的致殘率和致死率。2016年全球疾病負擔報告中指出，中國人群中出血性卒中發病率為126.34/10萬，患病率為406.16/10萬，傷殘調整壽命年為1639.15/10萬，對家庭和社會都造成了沉重的精神和經濟負擔[1-4]。因此，本研究從體檢人群入手，通過長期隨訪，分析新發腦出血患者一般臨床資料，包括個人史、生活習慣、既往史及基本化驗檢查的特點，以期為我國腦出血疾病的防控，尤其是一級預防，提供更有針對性的指導和建議。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 研究對象為開灤研究體檢人群，開灤研究是一項基于唐山市開灤社區的大型前瞻性隊列研究。連續性納入2006年6月-2007年10月開灤社區的體檢人群。入組標準：①年齡≥18歲；②同意參加開灤研究并簽署書面知情同意書。排除標準：①基線期即有卒中病史者；②未完成隨訪者。本研究經開灤醫院和首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會批準。

1.2 基線數據采集 所有受試者均接受問卷調查、體格檢查及實驗室檢查，由開灤社區的11家醫院共同完成。

1.2.1 問卷調查 在基線期，按照統一的研究方案設計調查問卷，由經過統一培訓的醫務工作者對受檢者進行面對面逐條詢問并填寫。問卷內容主要包括：人口學信息（年齡、性別、家庭人均月收入、教育程度），行為生活方式調查（吸煙、酗酒、每日鹽攝入量、體力活動），疾病史（高血壓、糖尿病、心肌梗死、心房顫動、脂代謝紊亂、惡性腫瘤等）。其中，既往疾病史應有相關醫療文書所證實，或經專科醫師確診；若既往受檢者不知患有某病，而調查時查出，則認為受檢者既往未患此病。

家庭人均月收入分類：＜1000元、≥1000元；教育水平分類：大學及以上、高中及以下；每日鹽攝入量分類：低（＜6 g/d）、高（≥6 g/d）；體力活動分類：經常（≥3次/周，每次持續30 min以上）、不足（≤2次/周，每次持續30 min以上）。

吸煙定義：連續每日吸煙滿一年；酗酒定義：連續每日飲酒滿一年；高血壓定義：既往確診為高血壓病，或口服降壓藥物，或收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg；糖尿病定義：既往確診為糖尿病，或目前口服降糖藥或使用胰島素，或空腹血糖≥7 mmol/L（126 mg/dL）；脂代謝紊亂定義：既往確診為高脂血癥，或目前應用降脂藥，或TC≥5.7 mmol/L（220 mg/dL）或TG≥1.7 mmol/L（150 mg/dL）或HDL-C＜1.04 mmol/L（40 mg/dL）。

1.2.2 體格檢查 主要測量身高、體重、血壓等，所有指標均由經過專門訓練的醫務工作者依照操作手冊進行測量。

1.2.3 實驗室檢查 主要測量受檢者空腹血糖、TC、HDL-C、LDL-C、TG、hs-CRP水平。

采集受檢者清晨空腹（禁食8 h以上）肘前靜脈血，置于乙二胺四乙酸真空管內，在室溫24 ℃下，離心10 min，取上層血清在4 h內進行測量。

TC采用總膽固醇氧化酶法進行檢測，HDL-C和LDL-C采用直接法進行檢測，TG采用過氧化物酶抗過氧化物酶抗體復合物法測量。上述測量試劑由上海名典生物工程公司提供，使用開灤總醫院中心實驗室日立7606（日本東京日立公司）自動分析儀進行處理。空腹血糖采用己糖激酶/葡萄糖-6磷酸脫氫酶方法（中生北控生物科技股份公司）進行檢測。hs-CRP采用高敏感濁度測定法（日本東京Kanto Chemical有限公司）進行檢測。

1.3 新發卒中的評價 開灤研究的主要結局是首發卒中，即首次非致死性卒中事件或不伴之前非致死性事件的卒中死亡。非致死性卒中定義為突發局灶性神經功能缺損癥狀體征，持續24 h以上無緩解，且發病原因確定為血管性機制。卒中的診斷依據世界衛生組織的標準，結合頭部CT或MRI確診[5]。開灤社區全部11家醫院采用相同的診斷標準，由二級以上醫院的專科醫師確診，如果有無法確定的病例，提交學術委員會3位專家確定。通過查詢醫院的出院證或者聯系受檢者本人詢問卒中發生情況。所有的卒中結局均經數據安全監督委員會和臨床結局仲裁委員會確認。經CT或者MRI診斷的無臨床癥狀的腔隙性腦梗死、靜息性腦梗死不納入卒中病例。如果在隨訪期間研究對象曾發生2次及以上的卒中，計作1個卒中病例，以第一次發生卒中的時間為準。紀錄結局后將所有入組患者按照是否發生新發卒中分為對照組（無新發卒中事件）和卒中組（有新發卒中事件），卒中組按照新發腦梗死或新發腦出血事件分為兩個亞組。本研究重點關注新發腦出血事件。

1.4 隨訪 自基線調查開始，每24個月對所有受檢者進行一次隨訪，隨訪人員由醫務工作者組成，均經過統一培訓，使用統一的隨訪問卷。隨訪過程中，出現失語、失聰等不能完成隨訪問卷者由其家屬回答問卷內容。

每24個月對受檢者進行一次體檢。體檢內容及方法均與基線調查時一致。

1.5 統計學分析 所有數據均錄入Oracle數據庫，采用SAS 9.1軟件（美國北卡羅來納州Cary SAS研究所）進行統計分析。符合正態分布的連續變量以表示，采用t檢驗及方差分析進行比較。分類變量以頻數（百分比）表示，采用卡方檢驗進行比較。將單因素分析中涉及的受檢者一般臨床資料、個人史納入Cox比例風險回歸模型分析腦出血風險。分析均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線數據 基線期共入組101 510例受檢者。排除2507例既往有卒中病史及4010例未完成隨訪或隨訪信息不完整的受檢者，最終研究共納入94 993例受檢者。隨訪期間，共有3568例（3.8%）受檢者出現新發卒中事件，其中發生腦出血事件者746例（0.8%）。

2.2 單因素分析結果 通過對受檢者一般臨床資料分析發現，腦出血組中與對照組相比，男性、高齡、低收入、低學歷、BMI、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂和心房顫動病史比例明顯升高，其差異具有統計學意義（表1）。

2.3 多因素分析結果 將單因素分析中涉及的受檢者一般臨床資料、個人史納入Cox比例風險回歸模型分析發現，高收縮壓、高舒張壓、高血糖及高hs-CRP是腦出血事件的獨立危險因素，校正相關危險因素后，高收縮壓、高舒張壓與高血糖是新發腦出血事件的獨立危險因素（表2）。

表1 腦出血組與健康對照組一般臨床資料比較

3 討論

卒中危險因素眾多，Martin J.O'Donnell等[6]研究提示，高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂、心臟病、吸煙、酗酒、不健康飲食、肥胖、體力活動不足和心理因素這10項可糾正的危險因素可以解釋超過90%的卒中，其中與腦出血關系最密切的危險因素仍為高血壓。此外，一些抗栓藥物及可卡因類藥物的使用也與腦出血事件的發生存在著一定的關系[6-8]。本研究發現，上述危險因素中涉及的高BMI、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂和心房顫動病史與腦出血之間的密切關系。不達標的血壓、血糖水平對腦出血的發生影響更大。

高血壓是目前公認的與腦出血關系最為密切的一項危險因素。我國高血壓發病率高，但控制率僅為15%左右[3]。許多研究提示高血壓會導致腦出血事件的發生和復發，國際部分大型研究已經充分證實了高血壓對腦出血發生及不良預后的影響[9-12]。Craig S.Anderson 等[13]研究證實早期強化降壓可以改善腦出血患者的功能預后，且不增加出血及死亡率。因此，當前的美國心臟學會/美國卒中學會指南也推薦了在急性期腦出血患者當中，收縮壓降至140 mm Hg以下是安全的且可以有效地改善功能預后[14]。本研究發現，對于新發腦出血患者而言，高收縮壓和高舒張壓，都是新發腦出血的獨立危險因素。

血糖異常升高會影響細胞內皮功能，導致小血管發生病變，在顱內則可能會出現不同程度的微出血病灶或微小動脈瘤形成，繼而發生腦出血[15-16]。且研究提示，血糖的異常升高也是腦出血事件發生及不良預后的一項獨立危險因素[4，17-18]。本研究同樣發現了血糖水平的升高對新發腦出血事件的預測價值，提示人群應該盡量控制血糖于正常水平，以減少卒中事件的發生。

不同血脂水平與腦出血事件的相關性一直是近年來研究的熱點，至今尚無定論。一些研究提示過低的血脂水平，如過低的LDL-C、TC或TG可能會發生協同作用，引起炎癥反應的激活，在紅細胞膜上發生反應，導致紅細胞壞死、顱內動脈內皮細胞破裂，繼而引起腦出血事件的發生[19-22]。另外一些研究發現他汀類藥物的使用可能會改善腦出血患者的預后[23-24]。本研究中，對于新發腦出血患者而言，無論何種血脂指標升高，均不能預測腦出血事件的發生。因此，究竟不同血脂指標控制在什么范圍內可以最大限度地降低腦出血仍是目前需要繼續研究的內容。

表2 腦出血事件相關危險因素分析

此外，本研究還發現hs-CRP的異常升高是腦出血事件發生的獨立危險因素，但校正相關危險因素后該統計學差異消失。在既往的報道中，曾有研究提示CRP等炎癥因子在腦出血后可能會在體內異常大量釋放，且其水平可能與腦出血等事件的預后相關[25]。筆者團隊在既往研究中曾計算hs-CRP與卒中事件的關系，并未發現其與新發腦出血事件之間的相關性[26]。經過了近10年的隨訪，本次研究發現hs-CRP對新發腦出血具有預測價值，考慮一些炎性反應可能確實對腦血管會產生一定的影響，在未來的研究中，需要更多大型長期的隊列研究對這一發現給予證實。

本研究尚存在一定的局限性。第一，本研究的對象主要來自開灤集團，這可能與中國其他地區甚至全球其他國家存在明顯的地理和經濟文化上的區別，特別是作為一個工業城市，更大比例的受檢者為體力勞動者，因而本研究的結論尚不能直接外推到其他人群。第二，本研究不能完全排除人群納入時的選擇偏倚，因為相對健康的人有可能會拒絕參加體檢，在未來的研究中，會力爭納入更多不同地區人種人群進行進一步分析總結。第三，由于本研究為一大型人群的觀察性研究，因此對于人群中新發腦出血患者未能更進一步收集其出血相關的數據，如具體出血部位、出血體積、并發癥、預后等情況，且人群并沒有能夠進一步完善頭顱CTA、MRI等輔助檢查進一步明確患者出血原因及顱內病變情況等，這使數據的二次分析受到了一定影響。

綜上所述，在中國北方人群中，高齡、男性、低學歷、高BMI者腦出血發病率明顯升高，要嚴格控制卒中相關危險因素，過高的血壓、血糖水平都會增加腦出血事件的發病率。在日常生活中，關注自身健康水平，積極預防、治療高血壓、糖尿病等可控危險因素顯得尤為重要。

【點睛】本研究發現高血壓、高血糖及其他相關指標與新發腦出血事件的相關性，為腦出血的一級預防提供了一定的指導價值。