多發顱內動脈粥樣硬化性狹窄對輕型卒中和短暫性腦缺血發作早期卒中復發風險影響研究

荊京，孟霞，王安心，趙性泉，王伊龍，劉麗萍，王擁軍

輕型缺血性卒中和TIA是最常見的腦血管病亞型，具有發病后早期卒中復發風險高、病情易惡化的特點，3個月內復發卒中及病情進展風險高達10%～20%[1-5]。我國每年60%的新發卒中為輕型缺血性卒中和TIA[6]。

顱內動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是缺血性卒中和TIA的重要病因，在亞洲、西班牙和非洲人種中發病率較高[7-8]。我國的癥狀性顱內狹窄的登記研究（Chinese Intracranial Atherosclerosis，CICAS）顯示ICAS占全部缺血性腦血管病因的46.6%，且伴有ICAS的患者預后較差[9]。近年來研究顯示，部分卒中患者伴有多發顱內動脈狹窄，且多發顱內動脈狹窄的臨床預后不良[10-12]。上述結論能否適用于輕型缺血性卒中和TIA人群尚不明確。本研究利用氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究影像亞組的數據，探討多發顱內動脈狹窄對輕型缺血性卒中和TIA患者早期卒中復發風險的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究的研究對象為CHANCE研究中的影像亞組人群。CHANCE試驗是一項多中心、隨機、雙盲、雙模擬、對照臨床試驗，共納入了114家分中心的5170例發病24 h內的急性輕型缺血性卒中或中高危TIA患者，在3個月內聯合應用氯吡格雷（首次劑量300 mg，之后75 mg/d）與阿司匹林（75 mg/d）治療21 d，之后單獨應用氯吡格雷（75 mg/d），對比在3個月內單獨應用阿司匹林（75 mg/d）治療的安全性及有效性[13-14]。CHANCE研究的入組標準為：①年齡＞40歲；②臨床診斷為輕型卒中或TIA；③發病24 h內。其中輕型卒中的定義為入院時NIHSS評分≤3分；TIA的定義為發病24 h內，神經系統癥狀完全恢復[13]。

CHANCE影像亞組是CHANCE研究的一個預設亞組[15-18]。在114家分中心中，45家（39%）進入該亞組。所有入組的患者均在住院期間完成（3.0T或者1.5T）的MRI掃描。亞組分析納入完成基線T1WI、T2WI、DWI和MRA的患者。

1.2 基線臨床資料收集 收集數據庫中記錄的入組患者的基線臨床資料，包括年齡、性別等人口學資料；收集患者BMI、吸煙及既往卒中、TIA、心肌梗死、心血管病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等心腦血管危險因素；記錄隨機化時間（發病至研究隨機入組時間）及藥物治療情況。

1.3 影像收集及分析 CHANCE影像亞組的影像數據均由分中心以醫學數字成像和通信格式的原始文件匯總至首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經影像研究中心進行統一整理。全部數據經過序列分割、去隱私后進行統一的影像判讀。判讀人員進行中心化雙盲判讀。

顱內動脈評價均使用MRA序列進行評估。顱內動脈狹窄定義為顱內動脈狹窄率＞50%。顱內動脈包括頸內動脈顱內段、大腦中動脈（M1/M2段），椎動脈顱內段和基底動脈。顱內動脈評估原則參照華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內動脈疾?。╓arfarin and Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease，WASID）研究的診斷標準[19]。對于不能確定的ICAS病變，需要通過咨詢第三位判讀者。顱內動脈狹窄分為單發顱內動脈狹窄和多發顱內動脈狹窄，多發顱內動脈狹窄定義為相同一支顱內動脈中存在2個不連續的動脈狹窄（狹窄率＞50%），或多支顱內動脈存在動脈狹窄。判讀人員的MRA圖像一致性檢驗內部驗證和外部驗證分別為0.793和0.815[16]。

1.4 結局定義 各家分中心經中心化培訓的神經科醫師通過面對面隨訪采集終點數據。主要結局為發病90 d隨訪的卒中事件（包括出血性卒中和缺血性卒中）[13]。所有終點事件由對研究分組不知情的事件仲裁委員會進行最終仲裁和判定。

缺血性卒中定義為：急性腦或視網膜缺血事件，局灶癥狀或者體征持續時間超過24 h；急性腦或者視網膜缺血事件，局灶癥狀或者體征持續時間＜24 h，但伴有影像學上新發梗死的證據；原有血管源缺血性卒中進展（即在原發缺血性卒中基礎上NIHSS評分增加≥4分，不包括腦梗死后出血轉化或者癥狀性顱內出血）持續時間＞24 h，伴有頭顱MRI或CT上的新的缺血性改變。出血性卒中定義為：局灶性神經系統癥狀或者體征，表現為相應區域腦出血影像表現（頭顱CT或MRI），不考慮癥狀持續時間及原因（自發性或者創傷后出血，或者由于腦腫瘤及其他原因導致的腦出血）。

1.5 統計學處理 分類變量采用率進行描述。使用中位數和四分位間距描述不符合正態分布的連續變量。使用Kaplan-Meier曲線模擬90 d隨訪時的卒中復發的累積風險。使用Cox比例風險模型計算不同梗死模式的風險比例和95%CI。所有統計數據都將采用雙側檢驗，P＜0.05被認為差異有統計學意義。所有的統計使用SAS 9.4（SAS Institute Inc.，Cary，NC）進行統計。

2 結果

2.1 病例篩選結果 CHANCE研究在2009年10月-2012年7月期間共1342例患者完成基線MRI檢查。經中心化判讀后排除137例沒有完成T1WI、4例沒有完成T2WI、23例沒有完成DWI和89例沒有完成MRA的患者后，最后共1089例患者完成了所有基線要求的MRI序列檢查。與CHANCE研究非影像亞組患者相比，納入影像分析的患者年齡稍大，BMI較低，隨機化時間較長，缺血性卒中史較低，符合條件的輕度卒中病例較多[15]。

2.2 研究對象一般臨床資料 1089例患者中，平均年齡為（63.1±10.7）歲，731例（65%）為男性。顱內動脈狹窄發生率為44.2%（481/1089）。在全部顱內動脈狹窄患者中，38.0%（183/481）為多發顱內動脈狹窄。相對于無顱內動脈狹窄的TIA和輕型卒中患者，伴有多發顱內動脈狹窄的患者年齡更大，男性比例更高，既往卒中及TIA病史發生率更高，糖尿病及吸煙比例更高。而各組間藥物治療及發病至隨機化時間無明顯差異（表1）。

2.3 多發顱內動脈狹窄與卒中復發的多因素分析 90 d隨訪時，共93例（8.5%）患者發生卒中復發。其中，無顱內動脈狹窄人群復發33例（5.43%），單發顱內動脈狹窄復發27例（9.06%），多發顱內動脈狹窄復發33例（18.03%）。顱內動脈狹窄（包含單發和多發顱內動脈狹窄）患者卒中復發風險高于非顱內動脈狹窄患者，差異有統計學意義（12.50%vs5.40%，P＜0.0001），同時多發顱內動脈狹窄復發風險顯著高于無顱內動脈狹窄和單發顱內動脈狹窄患者（P＜0.0001）。

表1 不同顱內動脈狹窄狀態患者的基線特征

在校正年齡、性別、既往卒中病史、既往TIA病史、既往高血壓病史、既往糖尿病病史和吸煙史等混雜因素后，相對于無顱內動脈狹窄的TIA和輕型卒中人群，多發顱內動脈狹窄人群復發風險顯著高于無顱內動脈狹窄人群（表2）。Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

3 討論

在CHANCE影像亞組中的研究中發現伴有多發顱內動脈狹窄在非心源性TIA和輕型卒中患者中發生率為16.8%，多發顱內動脈狹窄患者在發病90 d內卒中復發風險最高（18.03%），是非心源性TIA和輕型卒中早期卒中復發的獨立危險因素。

表2 多元回歸模型與卒中復發

圖1 不同顱內動脈狹窄水平的TIA和輕型卒中患者90 d生存曲線圖

ICAS是導致缺血性卒中和TIA的重要病因。在美國，在每年估計的90萬例卒中或TIA中，多達10%是由ICAS引起，且這些患者的復發率為每年15%[19]。亞洲是ICAS高發區，我國ICAS估計占卒中的33%～50%，泰國占47%，韓國28%～60%，新加坡約48%[8，20-22]。雖然大量流行病學調查探尋ICAS的發病率及患病率，但針對多發顱內動脈狹窄的發病率調查卻非常稀少。有研究提示多發顱內動脈狹窄在缺血性卒中的比例高達12%[10]。在另一項中國研究中，在伴有大腦中動脈狹窄的缺血性卒中患者中，伴有其他顱內動脈狹窄的患者比例高達64%[11]。本研究發現，在非心源性TIA和輕型卒中患者中，多發顱內動脈狹窄的發生率為16.8%，與以往報道的高發病率類似。

雖然大量研究結果證實顱內動脈狹窄是卒中發生及卒中復發的獨立危險因素，但對于多發顱內動脈狹窄的研究及多發顱內動脈狹窄與臨床預后關系的研究很少。有研究顯示，缺血性卒中患者顱內外動脈狹窄部位越多，其6個月的血管事件及死亡率越高[23]。在伴有大腦中動脈狹窄的缺血性卒中患者中，伴有其他顱內動脈狹窄的患者卒中復發和死亡風險增加2倍[11]。本研究中，伴有多發顱內動脈狹窄的輕型缺血性卒中和TIA早期卒中復發風險顯著升高，與以往研究結論類似。多發顱內動脈狹窄的高復發風險可能與更高比例的腦血管病史、高血壓、吸煙等危險因素相關。

本研究的優勢主要包括以下幾個方面：①首次探討了TIA和輕型卒中患者中多發顱內動脈狹窄的發生率及對臨床預后的影響，為TIA和輕型卒中患者預測臨床預后補充了新的影像標志物及獨立危險因素；②本研究樣本來源于CHANCE研究影像亞組，數據可靠肯定。本研究同時具有一定局限性：①本研究入組為TIA和輕型卒中人群，因此研究結論不能推廣至全部卒中人群；②本研究中顱內動脈狹窄并非癥狀性顱內動脈狹窄，主要原因考慮多數TIA人群無梗死病灶，無法肯定得出顱內狹窄和患者發病癥狀相關；③入組人群均為中國人群，中國人群顱內動脈狹窄發病率高，因此其結論需要進一步在西方人群中進行驗證。

總之，本研究結果提示多發顱內動脈狹窄是非心源性TIA和輕型卒中早期卒中復發的獨立危險因素。在未來臨床診療中，在關注顱內動脈狹窄的同時更應關注復發率更高的多發顱內動脈狹窄，同時在輕型缺血性卒中和TIA風險預測模型中，應考慮加入多發顱內動脈狹窄這一危險因素，以提高預測效能。

【點睛】本研究通過對CHANCE研究影像數據庫的回顧性分析發現，多發性顱內動脈狹窄是非心源性輕型缺血性卒中和TIA患者短期卒中復發的獨立危險因素。