直腸癌患者術后血清補體C3、C4水平變化及其與術后疼痛的相關性研究*

王 軍，歐 理△，周清梓，趙亞寧

1.陜西中醫藥大學第二附屬醫院麻醉科(咸陽 712000)；2.陜西中醫藥大學第二附屬醫院產科(咸陽 712000)

目前我國直腸癌的發病率呈現上升趨勢，關于直腸癌的流行病學調查分析，直腸癌在我國惡性腫瘤的發病率中高居第3位，為患者和家庭帶來較為沉重的負擔，對患者的生活質量產生較大影響[1]。疼痛是直腸癌術后的常見并發癥，其發生與切口、胃腸蠕動及心理等多種因素相關，能夠引發患者應激反應的發生[2]。應激反應可觸發機體交感神經系統、腎上腺皮質-垂體-下丘腦反射，從而導致神經內分泌功能及免疫功能方面的異常[3]。補體是一組可被抗原-抗體復合物或其它應激反應激活的具有酶活性的糖蛋白，主要存在于新鮮血清與組織液中，廣泛參與機體的免疫反應及免疫調節，并可介導免疫病理的損傷性反應[4]。既往觸發誘痛模型實驗表明，脊髓內補體激活可引起神經病理疼痛，而臨床研究表明術后疼痛也可激活補體系統，提示術后疼痛與補體系統存在密切關系[5-6]。本研究選取補體系統中具有代表性的補體因子C3、C4，探討其在直腸癌圍手術期患者中的變化以及與術后疼痛程度的關系，現報告如下。

資料和方法

1 一般資料 選取2013年3月至2017年1月陜西中醫藥大學第二附屬醫院擇期行直腸癌根治術的45例直腸癌患者，其中男24例，女21例，年齡29～67歲，平均年齡(47.63±9.96)歲，手術時間142～214 min，平均手術時間(184.42±41.65)min，平均BMI(22.36±4.52)kg/m2。入選標準：①按2010年版《結直腸癌診療規范》[7]診斷標準，結合臨床癥狀、指檢、CT或MRI及病理活檢確診；②ASAⅠ～Ⅱ級；③擇期行開腹直腸癌根治術，簽署手術同意書；④術前血常規、生化全套、免疫8項功能檢查均基本正常；⑤無慢性疼痛史、精神病史、嚴重器質性病史、免疫及內分泌病史、乙醇濫用史；⑥術后未使用鎮靜藥物；⑦患者對本研究知情同意，醫務科審核通過。排除標準：①僅4周內使用過激素類藥物或對免疫功能有影響的藥物；②伴有語言、意識及認知功能障礙；③術后出現嚴重并發癥或進入ICU治療；④過敏體質者；⑤凝血功能障礙；⑥開腹直腸癌根治術禁忌證者。

2 研究方法 入室后連接多功能監護儀，實施靜吸全麻，全麻誘導以芬太尼(國藥準字H20123297)2～4 μg/kg、羅庫溴銨(國藥準字H20103235)0.6～0.8 mg/kg、丙泊酚(國藥準字H20123318)1.5～2.0 mg/kg，術中維持以七氟醚(國藥準字H20123188)，呼氣末濃度維持在1～1.3 MAC，根據情況追加羅庫溴銨10～200 mg/(kg·次)。所有患者均行開腹直腸癌根治術，患者取截石位，嚴格按無瘤原則和全直腸系膜切除原則，術后不行鎮痛。

3 觀察指標 分別在術前、術后3、7、12、24、48、72 h抽取靜脈血5 ml，抗凝、離心，分離血清，貯存待檢。采用免疫比濁法上機檢測補體C3、C4水平。同時在以上各時點采用視覺模擬量表(VAS)對疼痛程度進行評估，用標有刻度0～10的直線，數字越大表示疼痛越厲害，讓患者自己選擇一個最能描述他疼痛程度的數字。

結 果

1 血清補體C3、C4水平及VAS評分在各時點的變化 見表1。術后3～72 h血清補體C3、C4水平呈先上升、后下降的趨勢，C3、C4水平術后3、7、12、24 h高于術前(P<0.05)，C3、C4水平均在術后12 h達到最大值，術后48～72 h與術前比較，差異無統計學意義(P<0.05)。術后3、7、12、24、48、72 h VAS評分呈先上升、后下降的趨勢，術后12 h VAS評分達到最大值，隨后逐漸下降，術后3、7、12、24、48 h VAS評分與術前比較差異有統計學意義(P<0.05)，術后72 h VAS 評分與術前比較差異無統計學意義(P<0.05)。

2 血清補體C3、C4水平變化與VAS評分相關性分析 見表2。血清補體C3、C4水平變化與VAS評分均呈正相關(P<0.05)。

表1 血清補體C3、C4水平及VAS評分在各時點的變化

注：與術前比較，*P<0.05

表2 血清補體C3、C4水平變化與VAS評分相關性

討 論

直腸癌屬于常見腫瘤疾病之一，其發生與遺傳、飲食習慣、生活方式等均有一定的關系，調查顯示，隨著年齡的增長，直腸癌發生率逐漸增高，我國直腸癌發病率的升高可能與社會老齡化進程加快等有一定的關系。研究發現，多食富含膳食纖維的食物，經常進行身體鍛煉，能夠明顯降低直腸癌的發病率[8]。根治性外科手術是治療直腸癌的主要方法，但其術后引發的疼痛較為劇烈，研究發現，在臨床各類急性疼痛中，由手術致組織損傷性疼痛占到44%左右[9]，若術后鎮痛不當，術后急性疼痛也可能轉為慢性疼痛，其機制與免疫炎癥因素密不可分[10]。影響術后疼痛發生的生理因素除了與手術中傷口導致的神經末梢損害之外，也與傷口周圍神經的敏感性變化有關，患者術后神經的緊張過度，會造成機體發生氧化應激反應，導致血流量減少，代謝加速，從而使患者疼痛感增加[11]。同時，患者術后的焦慮緊張等不良情緒也會引發疼痛和其他并發癥的發生，并對患者的術后康復產生一定的影響[12]。此外，肖賀[13]研究發現，不同麻醉方式對直腸癌患者術后疼痛具有一定的影響，其中硬膜外復合全身麻醉能夠顯著降低患者的術后疼痛感，且蘇醒時間較短。VAS評分是目前臨床中常用的術后疼痛評分表，研究發現，與NRS、FPS-R等疼痛評估方法相比，VAS的評價體系更為合理，其具有較高的完成率，當疼痛感較低時，也能具有較好的敏感性[14]。既往研究顯示，直腸癌術后12 h為疼痛峰值，之后疼痛會慢慢減輕，并接近術前水平，本研究基本與之相符[15]。

電生理學研究表明，術后外周會出現痛覺敏化，其中的產生過程涉及乳酸、神經生長因子及補體分子等多種因素的參與；手術創傷可激活補體，補體C3、C5的活化產物C3a、C5a可敏化皮下傷害性感受器，引起切口外周敏化，并且補體的激活與炎癥反應有密切聯系，可促發炎癥[16]。補體系統是體內具有重要生物學作用的蛋白調節系統，與機體非特異性免疫的關系十分密切，激活方式包括疼痛、抗原抗體以及其他各種相關因素，補體系統的激活能夠對機體免疫功能起到一定的抑制作用，因此能夠反映機體免疫功能的狀態。針對疼痛與機體激活補體系統關系的動物學研究表明，兩者之間的相關性主要與神經病理性疼痛相關[17]。研究發現，C3、C4水平的變化能夠反映患者補體系統的變化，通過測定血清補體C3、C4能夠反映補體的活化及功能狀態，C3是補體系統中含量最多的，能夠參與補體經典途徑的激活，其活化產物C3a又稱過敏毒素，可通過介導白細胞的浸潤及活化增加溶酶體酶的釋放及氧自由基的生成，促進炎性因子合成，引起血漿外滲而導致水腫[18]。C4既可參與經典途徑又可參與旁路途徑的激活，C3a和C4a均可附著于細胞表面與許多巨噬細胞進行耦聯，促進巨噬細胞的吞噬，從而導致細胞損傷[19]。

目前對于疼痛與補體的研究多集中于神經病理性疼痛的模型研究，觸誘發痛實驗表明，創傷神經樣本中早期即可發現激活的補體成分，同時抑制脊髓內的補體級聯反應可減輕神經病理性疼痛，這些研究提示神經病理性疼痛與補體的激活有密切關系[20]。從本研究看，術后3～72 h血清補體C3、C4水平呈先上升、后下降的趨勢，較高水平往往對應較高的疼痛評分，隨著血清補體C3、C4水平的慢慢降低，疼痛評分減小。經相關性分析，血清補體C3、C4水平變化與VAS評分均呈正相關，說明隨著血清補體C3、C4水平的升高，患者疼痛程度升高，而隨著血清補體C3、C4水平的降低，患者疼痛程度降低，疼痛程度減輕。Paun等[21]研究顯示，術后自控鎮痛能夠有效減輕傷口疼痛，下調補體C3、C4水平，改善應激反應引起的免疫功能抑制，進一步表明術后疼痛、補體及機體免疫之間的關系以及臨床實際意義。

綜上，術后疼痛是外科手術引起機體應激反應的一種外在表現，這種應激反應能明顯抑制機體的免疫反應，而補體系統與機體免疫息息相關，手術引起的組織損傷性疼痛可引起補體激活，反過來，補體激活又可加重疼痛程度，所以有必要使用鎮痛藥物進行干預，以減輕術后疼痛，減少補體的釋放，有利于促進患者更快康復。未來應進一步闡明術后疼痛的外周及中樞機制，以促進新型高效能藥物的開發。