血液透析聯合血液灌流治療尿毒癥腦病效果及對患者血清腦源性神經營養因子和神經肽Y的影響

張繹平,韓亞榮,劉云霞,張寶桐,任麗麗,郭冬慈,吳 丹,富 麗

1.錦州醫科大學研究生學院 (錦州121000);2.錦州醫科大學附屬第一醫院血液透析室(錦州121000);3.遼寧省遼陽市中心醫院血液透析室(遼陽111000)

尿毒癥腦病是慢性腎衰竭的并發癥，與中大分子的毒素蓄積有關，患者常伴有易疲乏、易怒、注意力不集中和意識障礙等[1]。病變進展時血清中與神經損傷相關的指標出現明顯變化，如腦源性神經營養因子(Brain-derivedneurotrophicfactor, BDNF)和神經肽Y(NeuropeptideY, NPY)，兩者在正常機體中的有一定的含量，對預防神經細胞的損傷或提高損傷的神經細胞修復能力有一定作用，也對神經細胞的可塑性調節起重要的作用[2-3]。血液透析(Hemodialysis, HD)聯合血液灌流(Hemoperfusion, HP)是治療尿毒癥的有效方差，其可以清除大、中分子及小分子物質。本研究觀察HD+HP在尿毒癥腦病患者中的治療作用，關注其對血清中BDNF和NPY含量的變化影應，探討其臨床意義。

資料和方法

1 一般資料 選擇2015年1月至2017年6月在我院就診的94例尿毒癥腦病患者為研究對象，納入標準：①符合尿毒癥的診斷標準；②伴有神經癥狀及明顯實驗室指標的變化。排除標準：①不明原因的精神疾病患者；②腦血管疾病；③精神疾病史。患者家屬均簽屬知情同意書。其中男51例，女43例，年齡45～81(58.9±9.3)歲。慢性腎小球腎炎50例，高血壓腎病28例，糖尿病腎病18例。94例患者隨機分為對照組、觀察組，各47例。觀察組中男27例，女20例，年齡46～80(68.6±7.4)歲。對照組中男24例，女23例，年齡45～81(59.2±6.7)歲。兩組患者一般資料及原發疾病類型比較無統計學差異(P<0.05)。

2 治療方法 兩組均進行常規治療，即營養控制、促紅細胞生成素及降壓等治療，部分患者應用敏感抗菌素治療，并針對相關癥狀予以對癥治療。HD為瑞典AK-95血透機，應用Gambro血仿膜1.3 m2及合成膜透析器，HP應用HA130型樹脂灌流器，透析液為碳酸鹽透析液。透析器與HA130型樹脂灌流器串聯，灌流器在透析器之前，血液量150～200 ml/min，肝素首劑量0.5 mg/kg靜注，并及時調整肝素用量，先灌流，透析3 h，飽和后再血透1.5 h，總共治療時間4.5 h，每周2次，觀察2周。

3 療效標準 顯效:各種精神癥狀消失,各指標明顯改善;有效：精神癥狀明顯緩解,各指標有所改善;無效:癥狀無改善、加重、或死亡。顯效+有效=總有效。

4 BDNF和NPY的檢測 BDNF和NPY試劑購自蘇州睿贏生物技術公司。兩組患者于治療前(確診后)的次日清晨、治療2周后(治療后)的次日清晨抽取3 ml靜脈血，1500 r/min共離心20 min，將血清分離，并在-25 ℃冰箱中進行保存。樣本均于2個月內集中檢測，應用ELISA法檢測，依說明書的步驟進行操作，并由同一檢驗師完成，做好質控工作。

5 統計學方法 應用SPSS17.0統計學軟件,計量資料的比較應用t檢驗，率的比較應用卡方檢驗， 以α=0.05為檢驗水準。

結 果

1 兩組療效比較 觀察組的總有效率80.9%明顯高于對照組的61.7%，兩組比較差別有統計學意義(χ2=4.209，P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2 兩組治療前、后腎功能變化比較 兩組治療前BUN和Scr的比較差別無統計學意義，治療后兩者均下降，但是觀察組下降值更明顯，見表2。

表2 兩組治療前、后血清BUN和Scr變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 兩組治療前、后β2-MG和iPTH變化比較 兩組治療前β2-MG和iPTH的比較差別無統計學意義，治療后β2-MG和iPTH均下降，但是觀察組的下降值明顯高于對照組，見表3。

表3 兩組治療前、后β2-MG和iPTH變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05

4 兩組治療前、后BDNF和NPY變化比較 兩組治療前BDNF和NPY的比較差別無統計學意義，治療后BDNF和NPY均升高，但是觀察組的升高值明顯高于對照組，見表4。

討 論

尿毒癥腦病的發生過程復雜，主要與機體內的毒素堆積后使神經細胞間質的毛細血管通透能力增加，腦內蓄積大量的毒性物質，影響腦的代謝率、突觸的傳遞和神經元的相互作用，引起腦功能下降，引發一系列神經和精神癥狀[4]。

表4 兩組治療前、后血清BDNF和NPY變化的比較(μg/L)

注：與治療前比較，*P<0.05

透析時間越長，發生尿毒癥腦病的概率越大。也有研究認為病變的形成與硫酸吲哚酚、氨甲酰化蛋白質、甲狀旁腺激素在體內含量過高有關，對其進行清除對改善癥狀有積極的作用[5]。HP是將機體內的血液引至灌流器，由于其含有吸附劑，可以使毒物進行清除，凈化血液。但是HP對機體的水、電解質和酸堿平衡不能進行有效的調節[6]。而HD可以調節血液中的小分子毒素，并能有效調節機體的電解質和酸堿平衡，兩種相結合，能使更多的毒物被清除，并穩定內環境。β2-MG和iPTH是中大分子物質，β2-MG在體內能形成蓄積，在骨骼肌、軟骨及心臟等部位出現淀粉樣變性，引起相關器官的病變。PTH升高引起體內鈣代謝紊亂，在腦灰白質區鈣顯著增加，干擾神經遞在突觸前釋放，引起腦功能障礙；其次PTH還能引起腎素-血管緊張素分泌，減少前列腺素的分泌，引起神經系統損傷[7]。BDNF是小分子物質，是一種神經營養因子，在體內正常情況下有表達，能對海馬、杏仁核及相關神經細胞起刺激作用，可以維持神經細胞的結構[8]。BDNF能引起凋亡抑制基因的表達，使損傷神經的繼發性損傷減少，并引起神經突觸的可塑性發生明顯變化[8]。BDNF在多種神經系統損傷性疾病及精神疾病中的表達下調，對誘發抑郁及情感障礙等也有一定作用[9]。NPY是神經肽的一種，包括36氨基酸，其具有保守序列，是NPY功能的重要特征，NPY在中樞神經系統中含量豐富，尤其是情感調節相關區域，如下丘腦、杏仁核、海馬等處，通過不同的受體亞型發揮神經遞質分泌和神經調節的作用。有研究顯示在小鼠腦室內注射高劑量的NPY，可以產生鎮靜及抗焦慮的效應[10]。形態學有證據表明NPY在血漿中的含量可在一定程度上判定中樞神經系統中的含量。NPY的SNP位點的結構可能是引起損傷的功能性位點[11]。

本研究結果顯示觀察組的效果較為明顯，提示聯合治療對患者的獲益多，臨床中可以積極應用。聯合治療對BUN、Scr、iPTH和β2-MG的下降作用更明顯，聯合治療對腎功能的改善更正理想，對iPTH和β2-MG兩類大分子物質的清除作用更好。HD適用于容易通過透析膜且分子量小的物質，主要以離子化程度高的物質更理想，而HP的特點是使血液通過特制吸附劑后，并將有害物質清除，主要是針對高分子物質[12-13]。兩者有一定的互補作用，即能對肌球蛋白等大分子物質進行清除[14]，又可以糾正機體的酸堿平衡，優化體內的神經遞質，改善癥狀[15-16]。聯合治療對BDNF和NPY的上調值更明顯，提示HD聯合HP可以改善以BDNF和NPY為主的內環境，使以BDNF和NPY介導的內環境的穩定性提高。BDNF和NPY在患者血清中的表達下降，提示患者伴有神經元的損傷增加，而對神經元的保護作用減弱。有觀點認為BDNF對神經細胞的形成、分化和修復有重要促進作用，同時可以促進神經代謝功能，提高細胞的可塑性，為神經細胞提供營養和保護作用[11]。有研究認為BDNF可能通過對凋亡的調控減少神經細胞死亡，促進神經元的修復和再生功能[17]。BDNF能引起突觸間相關的神經遞質(如5-HT)的大量分泌，使突觸間的聯接更緊密，功能更穩定[18]。因此兩者在機體中的表達提高，對改善病變有重要作用[19]。但是HD聯合HP對BDNF和NPY調節的具體機制可能更復雜，其機理有待更多研究證實。

總之，HD聯合HP對尿毒癥腦病的治療效果明顯，能清除尿毒癥毒素，提高治療效果，并能有效調節血清中BDNF和NPY的含量。