外周血WBC、C反應蛋白及纖維蛋白原與慢性阻塞性肺疾病急性加重風險的相關性分析

朱丹 陳慧 楊錫光 陳衛松 徐繼林 王臨英

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的、可以預防和治療的疾病，以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征，通常是由于暴露于有毒顆粒或氣體引起氣道和/或肺泡損傷所導致[1]。目前，COPD居世界死亡原因的第4位。中國COPD發病率約為7%～8%，因煙草泛濫、人口平均年齡增長、空氣質量惡化等原因，發病率呈上升趨勢[2]。而COPD急性加重是指COPD患者自然病程中發生的一個急性事件，特征為患者出現呼吸系統癥狀超越日常狀況的持續惡化，并需改變基礎常規用藥治療，其頻繁發作可以嚴重損害肺功能，增加臨床治療失敗率，加重社會經濟負擔，甚至可能導致死亡[3]。肺部及全身性炎癥為COPD的重要病理機制，慢性炎癥導致肺結構性變化，小氣道狹窄和肺實質破壞，降低肺彈性回縮能力，最終導致持續性氣流受限，故能篩選出有效預測穩定期COPD患者出現急性加重風險的炎癥指標尤為關鍵。研究表明外周血WBC、C反應蛋白（CRP）及纖維蛋白原（FIB）等均可作為炎癥介質用以評估COPD病情[4]，但其與COPD急性加重的關系，尚待進一步探討。因此，本研究擬探討外周血WBC、CRP及FIB與COPD急性加重風險的相關性，從而為疾病管理提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年2月至2016年2月本院呼吸內科收治的穩定期（近6周內無急性加重情況）中老年COPD患者204例（COPD組），其中男154例，女50例；年齡60～76（67.3±5.4）歲。根據GOLD分級標準將COPD組分為4組，GOLD 1級組51例，男39例、女12例，年齡（66.4±4.9）歲；GOLD 2級組 52例，男 40例、女 12例，年齡（67.4±5.0）歲；GOLD 3級組 51例，男 38例、女13例，年齡（67.3±6.1）歲；GOLD 4級組 50例，男 37例、女 13 例，年齡（68.1±5.5）歲。排除標準：（1）合并其他部位感染的患者；（2）合并其他肺部疾病患者，如慢性支氣管炎；（3）有免疫系統疾病、近期使用免疫抑制劑者；（4）有嚴重心、腦、腎疾病、腫瘤者（因肺心病引起的心、腦疾病不包括在內）。選擇同期本院健康體檢中老年人20例作為對照組，男 16 例，女 4 例；年齡 60～76（67.0±5.4）歲。5組對象性別和年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，所有研究對象均知情同意。

1.2 GOLD分級標準 參考GOLD指南[3]，依據患者肺功能第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值百分比分為4 個等級：（1）GOLD 1 級，輕度，FEV1占預計值百分比≥80%；（2）GOLD 2級，中度，50%≤FEV1占預計值百分比＜80%；（3）GOLD 3級，重度，30%≤FEV1占預計值百分比＜50%；（4）GOLD 4級，極重度，FEV1占預計值百分比＜30%。

1.3 方法 選擇穩定期中老年COPD患者及健康體檢中老年人，檢測并收集兩組肺功能、外周血WBC、CRP及FIB水平等臨床資料。并對COPD患者進行為期2年的隨訪，每3個月定期檢測患者肺功能、外周血WBC、CRP及FIB水平，監測患者COPD急性加重發生的情況。1.3.1 肺功能檢測 采用CHEST肺功能儀（日本捷斯特公司）監測患者肺功能，由專門的肺功能室技師操作，檢測FEV1占預計值百分比。

1.3.2 外周血WBC、CRP及FIB水平檢測 采集入組對象靜脈血（EDTA-K2抗凝）1.5ml，采用Sysmex XE-2100全自動血細胞分析儀（日本希森美康公司）檢測WBC水平。評判標準：正常范圍 WBC（4.0～10.0）×109/L，低于正常范圍WBC＜4.0×109/L，高于正常范圍WBC＞10.0×109/L。采集入組對象靜脈血（EDTA-K2抗凝）1.5ml，采用i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀（韓國i-CHRMA公司）檢測CRP水平。評判標準：正常范圍CRP＜8mg/L，高于正常范圍CRP≥8mg/L。采集入組對象靜脈血（枸櫞酸鈉抗凝）2.7ml，使用STA-R全自動血凝儀（法國Stago公司），采用凝固法檢測FIB水平。評判標準：正常范圍FIB 1.75～5.54g/L，高于正常范圍FIB＞5.54g/L。

1.4 觀察指標 穩定期COPD患者、對照組肺功能情況及外周血WBC、CRP、FIB水平；COPD各組2年內急性加重次數。

1.5 統計學處理 采用SPSS 16.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。穩定期COPD患者WBC、CRP、FIB水平與FEV1占預計值百分比的相關性分析采用Spearman秩相關。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 穩定期COPD 4組和對照組外周血WBC、CRP及FIB水平比較 穩定期COPD 4組和對照組外周血WBC、CRP及FIB水平比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。穩定期COPD 4組WBC、CRP及FIB水平均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 穩定期COPD 4組和對照組外周血WBC、CRP及FIB水平比較

2.2 有無COPD急性加重史患者穩定期外周血WBC、CRP及FIB水平比較 隨訪2年內，204例COPD患者中87例有急性加重史，其中GOLD 1級12例，GOLD 2級16例，GOLD 3級21例，GOLD 4級38例。有COPD急性加重史患者穩定期外周血WBC、CRP及FIB水平均高于無COPD急性加重史患者，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 有無COPD急性加重史患者穩定期外周血WBC、CRP及FIB水平比較

2.3 穩定期COPD患者 WBC、CRP、FIB水平與 FEV1占預計值百分比的相關性分析 每例COPD患者每隔3個月檢測1次外周血WBC、CRP及FIB水平，排除急性期，合計進行了3 184次檢測。對COPD患者穩定期WBC、CRP、FIB水平與FEV1占預計值百分比的相關性分析顯示，WBC、CRP、FIB與FEV1占預計值百分比均呈正相關（r=0.769、0.773和 0.761，均P＜0.05）。

3 討論

COPD是一種由多種炎癥介質和炎癥細胞參與，以肺實質、肺血管及氣道的長期慢性炎癥為特征的疾病。COPD患者因感染、缺氧、高碳酸血癥，可誘發全身炎癥反應，使得血流動力學發生變化，甚至出現纖溶亢進，持續高凝狀態導致肺部微小血栓的形成，可加重肺動脈高壓。

Duvoix等[5]研究發現FIB的增高與COPD患者肺功能、急性發作及死亡率密切相關。Thomsen等[6]研究也發現穩定期COPD患者血清FIB水平可以預測患者急性發作預后水平。CRP是反映感染性疾病炎癥水平的指標，Thomsen等[6]研究發現穩定期COPD患者血清CRP水平與COPD急性加重的預后密切相關。作為機體防御系統的一個重要組成部分，WBC可以通過免疫功能來發揮對抗疾病的作用，Thomsen等[6]研究發現穩定期COPD患者血清WBC水平與急性發作呈正相關。

本研究顯示，穩定期COPD 4組WBC、CRP、FIB水平均高于對照組，提示COPD會導致WBC、CRP、FIB水平上升，即使是處于穩定期，也可能存在呼吸道慢性炎癥、微循環障礙與微血栓形成，且隨著肺功能損害越明顯，患者WBC、CRP、FIB水平越高，提示疾病越嚴重，患者炎癥反應越嚴重。本研究相關性分析顯示穩定期COPD患者WBC、CRP、FIB與FEV1占預計值百分比均呈正相關。

從急性加重情況來看，有COPD急性加重史患者穩定期外周血WBC、CRP及FIB水平均高于無COPD急性加重史患者，提示急性發作可能與呼吸道炎癥水平、微循環障礙與微血栓形成有關，上述3種指標可以作為COPD急性加重的血清學預測指標。

綜上所述，穩定期COPD患者外周血WBC、CRP、FIB水平較正常健康體檢人群水平更高，同時與COPD的急性加重有關，可以作為COPD急性加重的預測指標。